【摘要】 青光眼是一类以特异性视神经损害和视野缺损为特征的眼病，严重危害患者的视力和生存质量，对青光眼视功能保护的研究对防盲治盲工作具有深远意义，我们就青光眼视功能损害及药物治疗进展进行综述。
【关键词】 青光眼；视功能损害；药物治疗
Research advances of visual impairment and drug treatment of glaucomaXiaoXia Wen, DeWen TanDepartment of Ophthalmology, the Peoples Hospital of Kai County, Chongqing 405400, ChinaAbstractGlaucoma is an eye disease characterized by specific optic nerve lesion and defect of visual field, which seriously jeopardize patient's visual acuity and quality of life and the protection of visual function has farreaching significance for the prevention and treatment of blindness. This paper reviewed visual impairment and drug treatment of glaucoma.
KEYWORDS: gloucoma; visual impairment; drug treatment
0引言
青光眼（glaucoma）是一类以特异性视神经损害和视野缺损为特征的眼病。流行病学调查结果显示，青光眼已成为全球第2位致盲眼病，全世界约有七千万青光眼患者，其中一半在亚洲，在中国就接近一千万，是我国主要致盲病之一，致盲数占全体盲人的5.3％～21％[1]，而随着感染性致盲眼病的不断减少及白内障和角膜手术的广泛开展,青光眼所致失明人数的比例还将相对增加。另外，随着医学科学的日益发展及人类寿命的不断延长,人们对生活质量的要求越来越高，青光眼患者的生存质量更加备受重视。因此，对青光眼视功能保护的研究对防盲治盲工作具有深远意义。
1青光眼视功能损害研究
多年来，国内外许多学者对青光眼视功能损害进行了大量实验性和临床性研究，取得了一定的进展，然而其视功能损伤的发病机制尚未完全清楚。长期以来青光眼视神经损伤的发病机制通常被归纳为机械学说与血流学说。机械学说认为眼压是视神经损伤的重要因素。血流学说认为视网膜缺血是视神经损伤的重要因素。Grunwold等[2]运用激光多普勒血流仪测量了青光眼患者和正常人视盘的血循环情况，发现前者血流速度和流量下降24%，提示青光眼视神经损伤的发病机制与视乳头微循环的障碍有关。Monrrison等[3]通过长期的临床及实验研究发现，青光眼IOP控制在正常范围后，仍然有约三分之一的患者视功能继续受损，最终导致视神经萎缩而失明。
随着对青光眼发病机制研究的深入，传统的机械压迫学说和血管学说已不足以解释青光眼视神经损害的发生机制。研究表明青光眼视神经损害是由于视网膜神经节细胞凋亡，凋亡以细胞内Caspase激活为起点,细胞和细胞核固缩、胞质内形成有细胞膜包裹的凋亡小体而被体内其他细胞吞噬，其性质为生理性细胞死亡。诱发青光眼视网膜神经节细胞凋亡的因素包括一氧化氮、内皮素、神经营养因子剥夺、兴奋毒素谷氨酸等。
近年来，有学者提出青光眼是一种中枢神经退行变性疾病[4]。认为这类疾病起初有一种原发致病因素，尔后又引起相关组织一系列病理生理反应，因而在疾病过程中，即使再除去原发因素，神经组织仍继续发生慢性和进行性退变，并向在原发损伤中未殃及的相连神经元发展。有学者提出，青光眼的视功能障碍是从RGCs到高级视中枢的广泛区域发生损伤的过程[5]。Wang等[6]对大鼠慢性青光眼模型进行了初步探索，发现大约在术后1wk，RGCs首先出现明显缺失，术后1～2wk神经性一氧化氮合成酵素（NOSⅠ）及还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶（NADPHd）在外侧膝状体表达水平开始升高，术后1mo后出现LGN神经元损伤。对大脑组织损伤的研究发现,造成损伤原发病因解除后，脑组织仍发生进一步的损害，即二次损伤理论(double insult theory)。可以认为,眼压升高或低血流灌注压引起轴索损伤，直接损伤视网膜神经节细胞,继而又引起周围未受到直接损伤的视网膜神经节细胞死亡。另一方面，RGCs的进一步损伤，必然导致视觉传入冲动的进一步减少，加重LGN神经元的废用性萎缩、变性。这种存在于RGC与LGN神经元损伤之间的恶性循环，可能在青光眼视功能损伤的进展中起了重要作用。
2青光眼药物治疗
随着对青光眼研究的不断深入，青光眼的治疗手段也日趋丰富，包括激光和手术治疗等手段，但药物对青光眼，特别是原发性开角型青光眼的治疗以及视神经的保护等方面有不可取代的作用。治疗青光眼的药物可分为降眼压药、视神经保护药和青光眼术中用药。
2.1降眼压药
青光眼降眼压药物是通过局部或全身给药减少房水生成、促进房水引流或高渗脱水而降低眼压，包括拟胆碱药、β肾上腺素能受体阻滞剂、肾上腺素能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素衍生物、复合制剂和高渗剂7种。目前临床上用于青光眼降眼压治疗的药物主要包括以下几类：（1）胆碱能拟似药:胆碱能药物毛果芸香碱具有缩瞳及降眼压作用，主要通过引起睫状肌收缩，增加房水外引流。常与其他降眼压药物联合应用于治疗房角部分开放的患者、闭角型青光眼行虹膜切除术前预防眼压高者，但对已出现周边虹膜前粘连或实质性房角关闭者其降眼压作用很小。（2）β肾上腺素能受体阻滞剂:目前我国常用的噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔等，倍他洛尔为选择性β阻滞剂，其他均为非选择性β受体阻滞剂。β受体阻滞剂是通过抑制睫状突上皮环腺苷酸的生成而减少房水生成，可与缩瞳剂、肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂及前列腺脂类药物联合应用。若将选择性与非选择性β受体阻滞剂联合应用仅有轻微协同作用,但与α2受体激动剂联合应用可获得更佳疗效。因β受体阻滞剂可出现心动过缓、增加心脏阻滞、降低血压及抑制中枢神经系统等不良反应，给药前需测量患者脉搏，如脉搏慢或心脏房室阻滞达1级以上者，不能使用β受体阻滞剂。（3）肾上腺素能激动剂：肾上腺素及地匹福林属于非选择性肾上腺素能激动剂，可增加房水经小梁网及葡萄膜、巩膜的常规引流量。联合β肾上腺素能受体阻滞剂可有中等度降眼压作用。肾上腺素及地匹福林可引起全身副作用包括血压升高、心动过速、心律不齐、神经过敏、手足震颤、头痛及忧虑。眼部副作用有灼热感、结膜充血及瞳孔扩大。因其有扩瞳作用,对某些窄房角患者可导致房角关闭；因可引起黄斑囊样水肿，需慎用于无晶状体或人工晶状体植入患者。α2肾上腺素能受体激动剂包括阿泊拉可乐定(Apraclonidine)和溴莫尼定(brimonidine),既可减少房水生成又能增加葡萄膜巩膜通道房水外流。溴莫尼定降眼压作用与5g/L噻吗洛尔相似，同时具有视神经保护作用[7]，是一种高度选择性的α2受体激动剂，避免了α1受体介导的心血管系统的副作用，对心肺功能几乎没有影响，可作为β受体阻滞剂禁忌患者首选药物。α2受体激动剂较易通过血脑屏障,容易引起低血压、口干等全身不良反应。（4）碳酸酐酶抑制剂：碳酸酐酶抑制剂可直接降低睫状上皮的碳酸酐酶，减少房水的生成。最常用的口服碳酸酐酶抑制剂有乙酰唑胺片与醋甲唑胺，常用于青光眼急性发作，其副作用与剂量相关，有手指和足趾麻木、乏力、食欲减退、腹部不适、腹泻、肾结石等，亦可出现严重的精神抑郁及低钾现象，与磺胺类药物有交叉过敏。碳酸酐酶抑制剂的滴眼液有10g/L布林佐胺(派立明)与20g/L杜噻酰胺(乙酰唑胺),其降眼压的幅度不如口服制剂，但全身副作用较少，存在眼表刺激症状。（5）前列腺素衍生物：前列腺素衍生物作用机制是通过作用于睫状肌和巩膜葡萄膜通道的基质金属蛋白酶,造成睫状肌松弛，肌间隙增宽，同时增加基质金属蛋白酶活性，减少了房水外流的阻力,使房水经巩膜葡萄膜通道的外流增加。适用于开角型青光眼、高眼压症、激光治疗或手术后仍有部分功能小梁开放的慢性闭角型青光眼和残余性青光眼。目前在我国应用于临床的有0.05g/L拉坦前列素(适利达)和0.04g/L曲伏前列腺素(苏为坦)，两者均为每日滴眼1次，使用较方便，眼部耐受性和依从性较好，临床应用结果显示0.04g/L曲伏前列腺素的平均降眼压幅度可达33%(9mmHg),平稳持续的降眼压效果(9mmHg)可长达3a以上，并能有效控制昼夜眼压波动，减少眼压波动对视功能的影响[8]。长期使用本药的眼部不良反应为眼眶皮肤和虹膜色素增多，睫毛变黑、增长、增多、变粗等。（6）复合制剂：复合制剂是青光眼药物治疗的新趋势，可增加药效与患者的依从性。目前有肾上腺素与β受体阻滞剂联合贝他根+1g/L地匹福林,噻吗洛尔+毛果芸香碱(氟迪)、5g/L噻吗洛尔+20g/L杜噻酰胺、0.05g/L拉坦前列素+5g/L噻吗洛尔，国内应用较少。（7）高渗剂:高渗剂提高血浆渗透压，使玻璃体腔中的液体进入血液而降低眼压，仅用于青光眼急性发作时的眼压升高患者,常用有500mL/L甘油盐水、异山梨醇口服液、200mL/L甘露醇注射液和甘油果糖注射液。本类药物的副作用包括头痛、精神混乱、背痛、急性心力衰竭与心肌梗塞等。
2.2视神经保护药
青光眼视神经损伤的最终共同通路是RGCs死亡，大量临床研究证实单纯降眼压不能阻止视功能的继续损害，青光眼视神经保护成为治疗青光眼的研究热点。目前阻断或延缓RGCs损伤的研究包括钙通道阻滞剂、谷氨酸受体拮抗剂、神经营养因子、抗氧化剂、β受体阻滞剂、α2肾上腺素能受体激动剂、热休克蛋白、基因治疗等。
2.2.1钙离子通道阻滞剂
钙通道阻滞剂通过阻断神经节细胞的钙离子通道而改善视神经的血流灌注。Toriu等[9]发现钙通道阻滞剂氟桂利嗪能减轻大鼠视网膜缺血再灌注损伤，并可以拮抗谷氨酸对培养大鼠RGC的毒性作用。但钙通道阻滞剂的全身降血压作用也可能加剧眼部的缺血状态和青光眼性损害。
2.2.2谷氨酸受体拮抗剂
MK801，Memantine等非竞争性N甲基D天冬氨酸受体拮抗剂可以阻断谷氨酸对培养RGCs的损伤，部分拮抗谷氨酸毒性的作用。动物实验的结果提示Eliprodil可能对包括青光眼在内的视网膜病变有疗效[10]。
2.2.3神经营养因子
外源性神经营养因子具有促进RGCs的存活和损伤后的轴突再生。Mey等[11]发现神经营养因子能维持鼠视神经切断后神经节细胞的存活。
2.2.4一氧化氮合酶抑制剂
一氧化氮产生神经毒性作用可以诱导细胞凋亡,一氧化氮合酶抑制通过抵抗内皮素的缩血管作用而调节视盘循环的生理功能。Adachi等[12]给高眼压鼠静脉注射一氧化氮合酶抑制剂LMAME，改善了视网膜缺血性损伤,使RGCs的丢失减少。
2.2.5抗氧化剂
氧自由基在缺血性细胞中促进兴奋性氨基酸释放而导致细胞凋亡。有研究发现青光眼神经损伤与氧化有关，但抗氧化剂在青光眼视神经保护中的作用尚有待证实。
2.2.6 β受体阻滞剂
β－受体阻滞剂临床应用广泛，降眼压效果确切，在降低眼压的同时可改善视乳头血循环。Wood等[13]在缺血性损伤模型中发现Betaxolol具有视神经保护作用。
[1] [2] 下一页 |
