【摘要】 视网膜和脉络膜新生血管可引发玻璃体出血、视网膜下出血、牵引性视网膜脱离等，从而危害患眼视力。这类病变常见于老年性黄斑变性(age related macular degeneration, AMD)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusions, RVO)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)等眼底病。当前，药物治疗新生血管(neovscularization,NV)主要是针对NV生成的不同阶段抑制其生长。本文综述了目前已用于临床及正在进行临床试验的治疗眼底新生血管的药物。
【关键词】 新生血管形成;抗新生血管药物;视网膜;脉络膜
Recent advance of the study on the antineovascular drugs for fundus diseases
YanHong Yao, Qiong Zhang, Ling Wang
Foundation item: Key Based Projects of Shanghai Science Committee, China(No.08JC1415600); Key Discipline Construction Project of Shanghai, China(No.S30205)
Department of Ophthalmology, Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China
AbstractRetina and choroid neovascularization(NV) may induce vitreous hemorrhage, subretinal hemorrhage and tractional retinal detachment and usually result in poor vision. It is often seen in the eyes with agerelated macular degeneration (AMD), diabetic retinopathy (DR), retinal vein occlusions (RVO) and retinopathy of prematurity (ROP). At present, drugs of NV mainly target the different phases of the angiogenesis and suppress its growth. We discusse the present antineovascular drugs which are used on clinic or under the clinicaltrial.
KEYWORDS：neovascularization; antineovascular drugs; retina; choroid
0引言
视网膜和脉络膜病理性血管生长可引发一系列临床病理改变，如：玻璃体出血、视网膜下出血、牵引性视网膜脱离等，这些改变严重威胁患眼视力。这类病变常见于AMD，DR，RVO，ROP等眼底病。目前眼科治疗新生血管(NV)的方法有：(1)手术治疗：如玻璃体切除手术;(2)激光治疗：如激光光凝治疗、光动力学治疗(photodynamic therapy, PDT)、经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy, TTT);(3)放射疗法：如低剂量放射治疗等;(4)药物治疗：药物途径主要是针对NV生成的不同阶段抑制其生长[1]。我们主要讨论了目前已用于临床及正在进行临床试验的治疗眼底NV的药物。
1皮质类固醇激素类
抗NV生成的激素通过改变毛细血管基底膜的构成，抑制内皮细胞增殖和迁移，调节血管生成过程中炎症细胞的参与。抗NV生成的激素主要有三类：糖皮质激素、皮质醇代谢物和角鲨胺。
1.1曲安奈德
曲安奈德(triamcinolone acetonide, TA)是一种人工合成的含氟长效肾上腺糖皮质激素，有实验表明当培养的人视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelial, RPE)处于缺氧应激状态下时，TA能降低血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达，从而起到抗NV的作用[2，3]。也有实验提示玻璃体腔内注射TA能有效抑制NV的生长[4]。这些都证明了TA在抗NV治疗中具有重要作用。目前临床上对TA的运用已从单独治疗转变到联合治疗，如联合PDT。近来，有报道认为玻璃体腔内注射TA可作为PDT治疗AMD的辅助治疗，可以减少PDT的治疗次数以及提高其疗效。联合治疗的理念基于TA作为一种类固醇激素，能减少PDT治疗后的炎症及渗出反应，与PDT在提高视力方面具有协同作用[5，6]。研究发现，就需要再次治疗的数量和视力改善的程度而言，PDT联合TA治疗比单独用PDT治疗，两次PDT治疗间隔时间更长，且联合治疗更有益于视力提高[79]。然而，玻璃体腔注射TA具有以下并发症：大约19%～43%的患者注射TA后1～3mo内眼压升高，其中大约有3%的患者眼压不能由药物控制而需要行抗青光眼手术[10]。一些年长的患者在TA注射后1a，由于晶状体后囊膜混浊或/和核性混浊需要行白内障手术。也有报道称1/1000的患者出现感染性眼内炎，有的由于对药物反应发生非感染性眼内炎，还有前房出现药物结晶导致假性眼内炎发生[11]。当视力下降时，需要多次注射曲安奈德，单次注射20mg作用大约可维持6～9mo，如单次注射4mg大约为2～4mo。
1.2乙酸阿奈可他
乙酸阿奈可他是一种抑制NV生成的激素衍生物，但它不具有类固醇激素的活性，其代谢产物也无副作用，这就降低了眼内压升高以及促白内障发展的风险[12]。它仅抑制发育成熟初期的血管生长，对已生长成熟的血管无抑制作用。有实验表明，在AMD患者治疗时，乙酸阿奈可他15mg球后注射组较安慰剂组视力损失三行以下的患者有统计学意义上的减少，且血管造影显示该剂量可抑制局部NV生长[13]。三期临床随机双盲试验比较了乙酸阿奈可他与PDT治疗AMD的安全性与有效性，发现乙酸阿奈可他组和PDT组治疗后视力损失小于三行的患者比例分别是45%和49%，不具有统计学差异，在两组中都未发现有不良事件发生[14]。
1.3角鲨胺
角鲨胺是一种氨基类甾体类激素，由角鲨鱼的肝组织提取而来，具有抗肿瘤和选择性抑制NV形成的作用。它可以抑制VEGF的信号途径，同时抑制VEGF和整合素蛋白的表达，并可导致缺氧诱导的视网膜NV病变模型中NV的退化[15]。有研究表明，角鲨胺可抑制丝裂原诱导的血管内皮细胞的增生和迁移，然而对未激活的血管内皮细胞没有明显的作用[16]。多个动物模型实验表明角鲨胺有抑制视网膜[17]和脉络膜[18]NV形成的效果。目前全身使用角鲨胺治疗AMD眼的CNV正在进行二期临床试验中。
2抗血管内皮生长因子相关药物
眼内的代谢异常促使VEGF产生，NV的异常增生。目前抗NV形成的药物主要是抗VEGF，从而达到抑制NV形成的目的。
2.1 Pegaptanib
Pegaptanib(Macugen)是一种大分子VEGF抑制剂，寡核苷酸适体，它可特异性结合VEGF的一种亚型——VEGF165，阻止它与细胞表面的受体结合。该药已经在2004年得到FDA认证，用于治疗AMD。VEGF165是影响NV生长和血管通透性的VEGF初始亚型，是阻止NV形成的理想的目标。多中心研究已证实了Macugen治疗AMD有效。VISION试验[19]证明玻璃体腔内注射Macugen第1年能减少约50%患者的视力丢失，在治疗的第2年能稳定病情。Cunningham等[20]的试验显示，糖尿病视网膜病变患者用Macugen治疗后视力提高，黄斑水肿有所改善，且大约50%左右的患者不需要再行激光治疗。经对该药治疗1a与2a的患者比较，后者视力改善较前者更好，说明长期治疗对该病患者视力改善更有帮助[21]。另有报道称玻璃体腔内注射Macugen能抑制NV生成，但不影响正常血管的生长，相比较注射VEGFR1的Fc片段，它作为一个诱导受体会与所有的VEGF亚型结合，同时抑制了病理性及生理性的血管形成[22]。目前并没有迹象表明性别、年龄、种族、虹膜颜色、造影显示的病理类型、损伤范围大小、基线视力等对治疗效果有影响[23]。也没有发现该药具有全身毒性或与注射VEGF抑制剂相关的副作用[19]。目前大多数眼科医生的治疗剂量为玻璃体腔内注射Pegaptanib每6wk 1次，0.3mg/次，共48wk，9次。
2.2 Ranibizumab
Ranibizumab(Lucentis)是一种人源性VEGFA抗体Fab片段，已得到了FDA认证，且能结合所有活性形式的VEGFA(包括具有其生理活性的降解产物)，防止它们与VEGFR1及VEGFR2结合，从而减少血管内皮细胞增殖和降低血管通透性，抑制NV生成。Lucentis只是VEGFA的抑制剂，并不抑制所有的VEGF。VEGFA被认为是NV生成的两个重要方面——血管生成激活和血管通透性增加的重要调节因子，它还与AMD患者CNV发展[24]和糖尿病视网膜病变患者黄斑囊样水肿(cystoid macular edema, CME)发生[25]有关。Lucentis由于缺少抗体Fc片段，所以可以减少眼部炎症反应的发生[26]。MARINA证实了Lucentis可以保存AMD患者的原有视力，其中部分患者视力有所提高，血管渗漏范围缩小[27]。ANCHOR[28]，FOCUS[29]临床试验认为Lucentis联合PDT治疗AMD患眼的CNV比PDT联合安慰剂更有效。Chun等[30]的试验证明了Lucentis对治疗糖尿病视网膜病变黄斑水肿有效，患者的视力有所提高且中央视网膜厚度下降。与Macugen相比，Lucentis可以提高患者的视力，而非仅局限于保持原有视力。目前大多数眼科医生治疗剂量为玻璃体腔内注射Lucentis，1次/mo，0.5mg/次，共24mo。
2.3 Bevacizumab
Bevacizumab(avastin)是一种能结合所有活性形式的VEGFA的人源性全长单克隆抗体，2004年被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌。该药现已被广泛用于治疗CNV。有研究显示，全身使用avastin治疗湿性AMD，每2wk使用1次，每次5mg/kg，患者的视力、OCT和荧光血管造影结果都有统计学意义上的提高[31]，在该研究中，未发现患者有其他系统的副反应。另一项研究对已出现CNV的AMD患眼79眼，玻璃体腔内注射avastin(1.25mg)4～8wk后，发现患者视力提高，黄斑视网膜厚度降低，渗漏减少，未发现有眼部或全身的副反应[32]。玻璃体腔内注射avastin能安全有效减少CNV，稳定甚至提高患者的视力[33,34]。也有报道认为玻璃体腔内注射avastin对一些Macugen治疗疗效较差的患者也有一定的效果[35]，电生理研究显示avastin对视网膜无副作用，相反，CNV区域在内的光感受器功能可得到一定程度的恢复[36]。
2.4VEGF TRAP
它是人VEGFR1的免疫球蛋白区结构域2和VEGFR2的免疫球蛋白区结构域3融合到人IgGFc片段的可溶性受体，与VEGF的亲和力相当高，可结合循环系统和组织中所有的VEGF亚型以及相关的血管生成因子。给予小鼠模型全身或局部VEGF TRAP可抑制视网膜和脉络膜的NV生长和血管渗漏[37]。 Nguyen等[38]对21只患有CNV的AMD患眼给予VEGF TRAP剂量分组玻璃体腔内注射，6wk后，患者的最佳矫正视力平均提高4.43个字母，最高剂量组提高13.5个，OCT显示平均中心视网膜厚度下降104.5μm，荧光造影结果显示高剂量组的CNV荧光渗漏的范围明显减少。评估眼内注射VEGF Trap疗效三期临床试验正在进行中。
2.5 RNA干扰类药物
RNA干扰(RNAi)也称转录后基因沉默作用，它促使细胞内特定蛋白质的信使RNA(mRNA)前体降解，从而阻断该蛋白质的生物合成。Sirna027是一种短干扰RNA，它可以下调VEGFR1的表达，减少VEGF介导的NV形成[39]。目前它的一期临床实验治疗湿性AMD正在进行。Bevasiranib(Cands和ALNVEG01)是一种作用于VEGFA合成过程的短干扰RNA，它对已合成的VEGF蛋白无作用，与其他抗VEGF治疗如Lucentis具有协同作用[40]。
2.6 sFlt1 (soluble Fmslike tyrosine kinase 1)
sFlt1是溶解性的VEGFR1，一种变异的VEGF拮抗剂，与VEGF有很高的亲和力，可以阻止VEGF与其正常的受体结合。其生理浓度的比例还有待探讨，在一些动物模型中证明用基因导入的方法将sFlt1导入小鼠视网膜有抗NV形成的作用[41]。
2.7雷伯霉素
雷伯霉素最初是由链霉菌属产生的一种免疫抑制剂用于抗真菌治疗。2002年，Guba等[42]报道了在活鼠体内雷伯霉素能有效地抑制肿瘤生长和血管生成，它抗NV的形成可能与降低VEGF的产量以及明显抑制血管内皮细胞对VEGF的刺激反应有关。2004年，Dejneka等[43]在模型小鼠全身注射雷伯霉素后，发现视网膜和脉络膜的NV形成同时受到抑制。
3色素上皮衍生因子相关药物
PEDF是天然的抗血管生成因子，它促进异常血管的退化，对抗多种血管源性刺激因子，如：VEGF，FGF，PDGF，IL8。其作用机制为促进NV内皮细胞的凋亡从而引起NV的退化，抑制NV形成。实验证明，CNV患者玻璃体样本中PEDF的量相对于同龄健康者有所下降[44]。近来有研究表明，PEDF具有抗脉络膜和视网膜NV的作用。但PEDF抗NV的作用是剂量依赖性的，大剂量的PEDF可以促进NV生长。在激光诱导的CNV模型中，低剂量的PEDF(90μg/mL)通过皮下微泵注射可以减少CNV的发生，但高剂量(360μg/mL)显著增加CNV的发生[45]。PEDF抑制正在成熟过程中的NV的生长，并不影响已成熟的血管形成。AdPEDF是以腺病毒为载体携带的PEDF，玻璃体内注射后PEDF能持续分泌，并稳定存在于玻璃体内。AdPEDF治疗湿性AMD一期临床试验已完成[4647]。
4基质金属蛋白酶抑制剂
早期NV形成中，被激活的蛋白酶溶解血管基底膜和周细胞外基质的蛋白，微血管内皮细胞通过血管基底膜，浸润、迁移，进入邻近细胞外间质，形成NV芽。该浸润过程与特异性细胞外MMPs和基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs)的分泌和活性有关。MMPs和TIMPs之间平衡的破坏是NV产生的重要原因。VEGF通过血管平滑肌细胞上的VEGFR上调MMPs，MMPs通过降解细胞外基质释放更多的VEGF，这一正反馈调节环路促进NV的形成。TIMPs可抑制MMPs的活性，并可抑制内皮细胞增殖诱导的生长因子，抑制血管形成[48]。视网膜色素上皮细胞中过度表达的TIMPs可抑制CNV形成[49]。
5信号通路抑制剂
5.1 PKC412 PKC412是一种口服的小分子量酪氨酸激酶抑制剂，能结合细胞内VEGF受体的酶活性区域，通过阻止受体磷酸化，抑制酪氨酸激酶的活性，抑制胞质内VEGF信号级联反应。PKC412的作用不具有特异性，不仅对VEGFR2起作用，还作用于其他酪氨酸激酶，其中一些是细胞生长必须的。有研究发现，141例糖尿病黄斑水肿的患者口服了该药物后，黄斑区视网膜厚度显著下降，但是视力并无提高[50]。全身用药带来的副作用将限制此药在眼科的远期应用。
5.2 Ruboxistaurin Ruboxistaurin是一种口服的PKCβ的选择性抑制剂。当高血糖时，PKCβ在循环系统中被VEGF激活，增加糖尿病各系统并发症的可能性。一项针对29例不患有或患有轻度糖尿病视网膜病变患者的临床试验结果显示，它可以改善高血糖引起的视网膜循环时间异常，减少NV渗漏[51]。
5.3 Vatalanib Vatalanib(PTK787/ZK 222584)是一种VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制三种VEGF受体的酪氨酸激酶活性，阻止VEGF的信号转导。临床上该药被用于抑制肿瘤的生长，有实验[52]将Vatalanib注射入缺氧诱导视网膜病变的小鼠玻璃体腔内，结果显示，注射40 microM剂量的小鼠NV模型视网膜异常血管增生明显减少。局部注射Vatalanib可能成为治疗缺氧性视网膜病变如PDR，RVO等的一种新途径。
6展望
综上所述，迄今为止研究的大多数抗NV药物均旨在阻止NV的发展，可以使NV萎缩，但不能使已成熟的NV消退。对已成熟的NV采用PDT，TTT，激光光凝、放射治疗，但病情稍有反复。目前一些学者采用PDT联合TA，PDT联合抗VEGF类药物，通过利用不同的药物作用机制，针对NV生成的不同阶段，在抑制和消除NV上取得了较好的临床疗效[53，54]，提示联合疗法可能是治疗视网膜和脉络膜NV的一个较好的途径。
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