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3 讨论
RIRI损伤造成的视网膜水肿，以往认为其机制是缺血、炎症介质等多种损伤因素所致血视网膜屏障(bloodretina barrier，BRB)破坏，血浆成分渗出，然而在检测视网膜水肿与荧光素渗漏时发现，少数患者局部或者整个视网膜的水肿程度与荧光素渗漏增加并不一致[5]。说明除视网膜血管渗漏外，还有其它机制参与了视网膜水肿的形成。研究认为神经活动所致视网膜局部积聚的多余水主要靠神经胶质细胞(Müller胶质细胞)介导的跨膜/跨屏障转运来完成的，且这一转运过程的分子机制与AQPs介导的快速跨膜水转运有关。因而AQPs的表达异常，可以造成视网膜的水代谢异常。AQPs是一类近年来颇受关注的调节水分子跨膜转运的膜蛋白。AQP1主要在无长突细胞的亚群，Müller胶质细胞的基部突起，光感受器细胞和视网膜的色素上皮层表达[6]。AQP1是第一个从人类红细胞上分离出来的水通道蛋白，分子量为28kDa ，最先称之膜内在蛋白(CHIP28)，是调节细胞间隙渗透压的水选择性通道[7]。Iandiev等[7]在升高眼内压制备的大鼠视网膜缺血再灌注损伤的模型中发现AQP1的表达发生了变化，正常组在视网膜外层表达，而模型组在内层视网膜也出现了表达，其推测可能与神经胶质细胞为了清除血管周围渗漏的水而反应性的出现AQP1的表达改变。我们在实验当中也发现AQP1在视网膜的内层神经节细胞层出现了表达，与Ianors Iandiev的研究相似，同样 Iandiev等[7]在链尿菌素建立的糖尿病大鼠模型的视网膜上也发现了AQP1的表达发生了变化。这种AQP1的表达异常，具体机制尚不清楚，推测可能为视网膜RIRI损伤后，氧自由基的生成增多，兴奋性氨基酸的释放，钙超载，造成了视网膜组织生物膜的损伤，引起大量水分子的渗漏和细胞的肿胀[8]。Na+是维持细胞正常体积的关键离子，细胞的肿胀与胞内Na+的减少密切相关，而RouzaireDubois等[9]在其最近研究中发现AQP1在大鼠神经节细胞的钠依赖性活动是细胞体积调节的一种新的机制，为了维持细胞的正常体积和清除视网膜积聚的水从而使AQP1的表达发生了变化。VEGF是目前已知的很强的促血管新生因子，缺氧是其最主要的诱导因素[10]。游志鹏[11]采取结扎颈总动脉阻断视网膜血流的方法，发现VEGF的表达在48h达到最强，以后开始减弱。我们发现12h开始出现VEGF的表达，48h达高峰，7d仍可见VEGF的表达。视网膜在缺血再灌注损伤后出现VEGF的表达增多，可能机制为，虽然血供恢复后，但是自由基导致细胞的呼吸链损伤，细胞仍处于一种缺氧状态，机体为了对抗缺氧，使VEGF的表达上调，其高表达增加了血管的渗透性，导致了视网膜的水肿，并且有可能导致新生血管的出现。在已有的研究中发现AQP1在早产儿视网膜病变中的新生血管中出现表达，推测其水的渗透性促使血管内皮细胞的迁移，参与了视网膜的新生血管化[12]。我们在本研究中发现视网膜RIRI损伤后VEGF和AQP1的表达增强，推测可能通过协同作用增加了血管的通透性，导致了视网膜的水肿，并通过促进内皮细胞的迁移，使视网膜出现新生血管，进一步损伤视网膜。
综上所述，视网膜RIRI损伤中，AQP1和VEGF的表达可能是导致视网膜水肿的主要因素之一。找到新的靶点，阻断二者的表达，减少视网膜的水肿和阻止视网膜的新生血管化，可能会减轻视网膜缺血再灌注造成的损伤，保护视功能。
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6 Iandiev I, Pannicke T, Biedermann B, et al. Ischemiareperfusion alters the immunolocalization of glial aquaporins in rat retina. Neurosci Lett 2006;408(2)：108112
7 Iandiev I, Pannicke T, Reichenbach A, et al. Diabetes alters the localization of glial aquaporins in rat retina. Neurosci Lett 2007;421(2)：132136
8 Ophir A, Berenshtein E, Kitrossky N, et al. Hydroxyl radical generation in the cat retina during reperfusion following ischemia. Exp Eye Res 1993;57(3)：351357
9 RouzaireDubois B, Ouanounou G, ORegan S, et al. Sodiumdependent activity of aquaporin1 in rat glioma cells: a new mechanism of cell volume regultion. Pflugers Arch 2009;457(5)：11871198
10 Aiello LP, Northrup JM, Keyt BA, et al. Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor in retinal cells. Arch Ophthalmol 1995;113(12)：15381544
11 游志鹏.血管内皮生长因子在视网膜缺血再灌注损伤中的表达.眼外伤职业眼病杂志 2004;26(11)：721723
12 Xun W, Liu Y, Qing G, et al. Aquaporin 1 expression in retinal neovascularization in a mouse model of retinopathy of prematurity. Prep Biochem Biotechnol 2009;39(2)：208217 上一页 [1] [2] |
