【摘要】 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor related apoptosisinducing ligand，TRAIL)是新发现的TNF超家族成员，与其受体结合后可特异性地诱导多种肿瘤细胞、转化细胞或病毒感染细胞凋亡，而对正常细胞几乎无毒性，现已受到人们的广泛关注。眼科肿瘤治疗一直是眼科界的难题。我们就TRAIL及其受体的结构功能、作用机制及其在眼肿瘤治疗中的应用进行综述。
【关键词】 TRAIL;凋亡;眼科肿瘤;治疗
Tumor necrosis factor related apoptosisinducing ligand and eye tumors therapy
JiangCheng Shan, BoLin Xie, DanYang Yu
Department of Ophthalmology, Kunming General Hospital of Chinese PLA, Kunming 650032, Yunnan Province, China
Correspondence to: BoLin Xie. Department of Ophthalmology, Kunming General Hospital of Chinese PLA, Kunming 650032, Yunnan Province, China. [email protected]
Received:20100716 Accepted:20100809
Abstract
Tumor necrosis factor related apoptosisinducing ligand (TRAIL) is a new member of TNF superfamily. TRAIL preferentially induces apoptosis in tumor cells, transformed or virusinfected cells, but not in normal cells, thus it has greatly spurred our attention. Eye tumor therapy has always been the challenge to ophthalmologists. This review introduces TRAIL and its receptors' structures and functions, the mechanism of inducing apoptosis and the applications in eye tumors therapy.
KEYWORDS：TRAIL; apoptosis; eye tumor; therapy
Shan JC, Xie BL, Yu DY.Tumor necrosis factor related apoptosisinducing ligand and eye tumors therapy. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke
Zazhi) 2010;10(9):17301732
眼部肿瘤因其位置的特殊性，一旦发生往往产生严重的后果，轻者影响视力和容貌，重者危及生命。其治疗方法一直以手术、化疗、放疗为主，虽然取得了一定的成效，但均有明显的缺陷。手术切除创伤大，严重影响患者的容貌，还存在复发和转移的危险;化疗、放疗则在杀死肿瘤细胞的同时也杀死了正常细胞，损害人体器官和造血功能。因此急需寻找一种更好的治疗眼部肿瘤的方法[1,2]。新的观点认为肿瘤的产生是由于发生恶性转化的细胞不能正常凋亡，目前肿瘤生物治疗的热点之一是通过诱导肿瘤细胞发生凋亡，从而达到治疗的目的，即肿瘤的凋亡疗法。而该疗法的重要进展之一就是TRAIL的发现及其在肿瘤治疗中的作用。我们主要叙述TRAIL及其受体的结构功能、作用机制，并探讨其在部分眼科肿瘤治疗中的应用。
1 TRAIL及其受体的结构功能
1.1 TRAIL基因
TRAIL基因最早由Wiley等[3]于1995年从人心肌cDNA文库中克隆获得并命名，1996年Pitti等[4]克隆得到相同的基因，并命名为Apo2L。TRAIL基因定位于3q26，编码281个氨基酸组成的Ⅱ型跨膜蛋白，分子量为32.5kD。其中241个氨基酸位于跨膜外区，功能部位为119～241位氨基酸残基。N末端14个氨基酸位于胞质区，与TNF家族的其他成员无同源性，无明显的信号肽。C末端168个氨基酸位于细胞膜外，保守性较强，形成几个折叠结构，再形成典型的链夹心，即同源三聚体结构。胞外区有相应的蛋白酶切位点，受蛋白酶作用后，形成可溶型的形式。可溶性分子N末端氨基酸的缺失不影响其生物学活性，并能形成同源三聚体与其受体结合。
1.2TRAIL受体
TRAIL受体基因定位于8q21，22，目前发现的TRAIL受体有五种。TRAILR1与R2含有胞内死亡结构域(death domain，DD)，且能同时激活半胱天冬酶(caspase)和核转录因子(nuclear factorkappa B，NFkB)，亦称为死亡受体(death receptor，DR)，分别又命名为DR4和DR5。DR4由468个氨基酸组成，在胞外区108～266位氨基酸之间有富含两个Cys的重复序列，227～245位氨基酸为跨膜区，胞内区含有一个由70个氨基酸组成的死亡区域DD，与TNFR，FasL等DD具有高度同源性，能够与TRAIL结合形成复合体而被激活，传导凋亡信息至胞质内，激活caspase系统最终引起细胞凋亡，故称为DR[5]。DR5[6]由411个氨基酸组成，在功能和结构上与DR4极为相似。胞外区84～79位氨基酸为富含两个Cys的重复序列，184～206位氨基酸为跨膜区，胞内区含有70个氨基酸的DD。DR5的胞外区中、胞内区DD与DR4相应部分的同源性分别为66%和64%。TRAILR3与R4缺乏有功能的胞内死亡结构域，无法激活caspase，但能激活NFkB，表现为抑制凋亡，亦称为诱骗受体(decoy receptor，DcR)，分别命名为DcR1，DcR2。DcR1含有259个氨基酸，通过糖基磷脂酚肌醇(glycsyphosphatidylinositol，GPI)形成固定于细胞表面的蛋白。12～36位氨基酸为跨膜区，无胞内区。DcR1胞外区域与DR4和DR5分别有69%和52%的同源性，由于没有细胞内DD，故虽能与TRAIL结合却不能诱导细胞凋亡，因此被称为DcR[7]。DcR2由386个氨基酸组成，氨基酸序列与前述三种受体有58%～70%的同源性，胞内区由155个氨基酸组成，但只占整个DD分子的1/3，无完整DD结构，因而缺乏诱导凋亡的能力。护骨素 (osteoprotegerin，OPG)是1998年由Emery等[8]确认的第5个TRAIL受体，并命名为OPG，它属于分泌型TNF同源物，是可溶性蛋白，在体内有抑制破骨和增加骨密度的功能。OPG与TRAIL亲和力低，是TRAIL的一种特殊受体。OPG与TRAIL结合后可抑制TRAIL对细胞的凋亡作用，保护人正常上皮细胞抵制TRAIL诱导的凋亡，抑制TRAIL对敏感细胞Jurkat和成釉细胞瘤的诱导凋亡作用。这种抑制作用可能是通过OPG竞争性抑制TRAIL与死亡受体的结合来实现的[9]。
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