【摘要】 流行病学调查以及实验、临床研究初步表明，雌激素可维持晶状体透明性，预防晶状体混浊，对晶状体有一定的保护作用。但雌激素抑制白内障发生的机制尚不清楚。雌激素可能通过抗氧化损伤、维持细胞膜正常功能、介导转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、结合雌激素受体(estrogen receptor，ER)、抗凋亡等途径发挥作用。对各途径及其相互关系的研究，将有助于阐明雌激素的作用机制，为有效防治白内障提供新思路。
【关键词】 雌激素;激素替代治疗;晶状体;白内障
Recent progress of preventive effect of estrogen on crystalline lens
WANG Mengmeng， SONG Xiujun， YIN Yingxia.
Department of Ophthalmology， the Third Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang China， 050051
[Abstract] The primary statistical investigation， clinical and experimental research indicate that estrogen may maintain transparency， prevent opacity and provide protection to crystalline lens. However， the molecular mechanisms behind this phenomenon are still undetermined. Estrogen may offer protective effects on lens through antioxidative impairment， maintains normal function of lenticular membrane， TGF-β mediated， estrogen receptor mediated effects and anti-apoptosis. The research of these effects and their interactions would lead to a better understanding of the protective mechanism of estrogen in lens and provide a new way of treatment and prevention of cataract.
[Key words] estrogen; hormone replacement therapy (HRT); lens; cataract
白内障是世界上主要致盲疾病之一。从事白内障防治工作的一线医务人员在工作中发现，妇女在绝经以后或长期服用雌激素药物后更易发生白内障，这种现象引起了各国研究人员的极大兴趣。近些年，关于雌激素(estrogen)与晶状体关系的流行病学和实验研究的报道陆续出现，大多数研究结果表明雌激素可预防晶状体的混浊，抑制白内障的发生，对晶状体有保护作用。
1 流行病学研究的相关进展
1.1 内、外源性雌激素对晶状体的作用 在最近的十余年间，许多国家的研究者通过各种流行病学调查来研究内、外源性雌激素与晶状体混浊的关系。绝大多数研究认为，内、外源性雌激素在保护晶状体的透明性状方面具有十分重要的意义。
妇女在绝经后期，体内的内源性雌激素水平较之前已有明显下降，不仅会导致女性第二性征的衰退，而且一些疾病的发病率也随之快速升高，如白内障、骨质疏松、高血脂等等，这些疾病都会直接影响到她们的生活质量。在一项研究中，研究人员随机抽取澳大利亚的维多利亚地区9个城市 3 721人作为调查对象，分析不同危险因素与不同类型白内障之间的关系，得出女性性别因素是发生皮质性白内障的独立危险因素的结论[1]。Freeman等[2]认为绝经早的女性其核性白内障发生的危险性高于绝经晚的女性。Dolatowska等[3]研究认为白内障的发生可能与月经周期的变化和缺乏雌激素的保护有关。
激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)现在已普遍应用于治疗卵巢机能不全及前列腺癌等疾病。研究发现，应用了HRT的患者体内外源性雌激素水平的升高也可有效地降低白内障的发病率。土耳其的研究人员将30名自然或手术后绝经的患者分为3组进行不同的激素替代治疗，即分别给予马结合雌激素(conjugated equine estrogen)2.5 mg/d+醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)0.625 mg/d、替勃龙(tibolone) 2.5 mg/d和雌二醇贴片(estradiol patch)3.9 mg/12 cm2，12个月后发现各组晶状体并未发生混浊[4]。英国的一项病例对照研究发现，单独应用雌激素或联合应用雌激素及孕激素的HRT可降低白内障发生的风险[5]。
但是，也有些研究人员持相反观点，即认为雌激素没有起到保护晶状体透明形态的作用。这种观点的支持者虽然不多，但依然值得我们的关注。例如，在The Pathologies Oculaires Liees a l'Age (POLA) study中，Defay等[6]对法国Sete地区2 584名居民的年龄相关性眼病和危险因素进行了研究，发现HRT(雌二醇、睾酮和性激素结合球蛋白)与白内障无关，长期应用HRT(≥5年)增加了白内障手术的风险，而行卵巢切除手术后的妇女或血液中硫酸脱氢表雄酮水平高的妇女的白内障发生率较低。
1.2 抗雌激素药物对晶状体的作用 目前，越来越多的肿瘤内科医生选择抗雌激素药物来治疗乳腺癌和卵巢癌，这些抗雌激素药物有他莫昔芬(Tamoxifen)、ICI 182780等。这些药物降低了癌症的复发率和转移率，但是却使患者的白内障发病率上升了。例如，Paganini-Hill等[7]发现长期服用(>5年)和标准期服用(4～5年)他莫西芬的患者白内障发病率要高于短期服用(<4年)者。
2 实验性研究的相关进展
2.1 雌激素对人晶状体作用的研究 由于各种原因，目前雌激素对人晶状体作用的实验性研究不多。这些实验都认为雌激素能保护晶状体免受外界不良环境的影响。例如，Wang等[8]将人晶状体上皮细胞(human lens epithelial cells，HLECs)暴露于100 μM H2O2水平，用17β-雌二醇(17β-estradiol，17β-E2)预处理，来研究雌激素的抗氧化作用。
2.2 雌激素对动物晶状体作用的研究 近几年，人们对动物的实验研究相对较多也较深入，这些研究进一步加深了人们对雌激素对晶状体作用机制的认识。康刚劲等[9]对雌雄各10只成年大鼠的晶状体进行免疫组织化学染色，再次证实了晶状体上ERs的存在，并认为雌激素参与两性晶状体生理活动的调节，直接的受体介导可能是雌激素发挥晶状体保护作用的途径之一。日本进行了一项比较分析甾体(Steroid)对活体和离体鸡胚晶状体影响的实验。该实验发现：在活体中只有有生物活性的糖皮质激素，如氢化可的松(hydrocortisone)和泼尼松龙(prednisolone)，可以引起白内障。雄激素(如Methyltestosterone，甲睾酮)、雌激素(如estradiol，雌二醇; ethinylestradiol，炔雌醇)、孕激素(如19-去甲-炔孕酮)不能引起白内障。在培养皿中，相同剂量的睾酮(testosterone)、雌二醇(estradiol)、醛固酮(aldosterone)、地塞米松(dexamethasone)和氢化可的松(hydrocortisone)都可使晶状体变混浊。这说明甾体诱发的白内障是糖皮质激素生物活体协同产生的不良反应之一[10]。Davis等[11]建立了一种表达雌激素受体Δ3(estrogen receptorΔ3，表达失活型ERα，抑制ERα的功能)的转基因鼠模型，并证明雌激素是通过雌激素受体发挥晶状体保护作用的，而且雌激素的这种保护机制在雌鼠和雄鼠晶状体中同样重要。Chen等[12]发现 E2能够抑制雌鼠晶状体的TGF-beta2性混浊和alphaSMA的转录和表达，但对雄鼠无此作用，而且这种性别差异在去势鼠依然存在。日本的Miki等[13]研究时发现非卵巢切除Lewis大鼠发生亚硝基脲性白内障的数量明显高于卵巢切除鼠和非睾丸切除鼠。康刚劲等[9]对两种雌激素受体亚型在大鼠晶状体的分布特点进行了研究，发现ERαERβ主要存在于大鼠赤道部晶状体上皮细胞和部分较新形成的晶状体纤维的细胞核及少量胞质中，而中央部和周边部晶状体上皮细胞、晶状体囊膜及老化晶状体纤维内未见有阳性反应物。
然而，Dynlacht等[14]在对SD大鼠放射性白内障的一系列研究中得出相反结果，即雌激素可以加速辐射性白内障的形成。该研究显示在高剂量(15 Gy)辐射下保留卵巢大鼠较去卵巢大鼠更早发生了白内障，但低剂量(2.5、5、10 Gy)辐射下两者之间没有明显差别。高剂量辐射下的去卵巢大鼠的白内障发生率随着雌激素剂量的升高也呈现线性的升高，而且没有饱和现象出现，这说明体内的雌激素加速辐射性白内障形成的作用并非依赖于雌激素受体。
3 雌激素保护晶状体的可能作用机制
3.1 雌激素受体的作用 雌激素在体内可能主要通过与雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合而发挥生理功能。晶状体上ER的存在从侧面支持了这一观点。Cammarata等[15]证实了HLECs表达ERα和ERβ，ERβ存在于HLECs的细胞核和线粒体。在转基因鼠模型中雌激素对活化ERΔ3抑制剂是必需的，进而说明雌激素是通过雌激素受体发挥晶状体保护作用的[12]。然而雌激素通过ER途径发挥作用的具体机制尚未完全阐明。Zhao等[16]认为ERα和ERβ在不同组织的表达量不同，因而ERα和ERβ的作用机制不同;ERα和ERβ有重叠但独特的下游靶基因，因此在不同的组织ERα和ERβ的转录行为不同，从而表现出不同的组织特异性。
3.2 雌激素的抗凋亡作用 晶状体上皮细胞(lens epithelial cells，LECs)之间的细胞链接组成了一道严密的阻断水和各种成分(如各种离子、糖类等)进入的天然屏障，共同维持了晶状体的透明性状。当各种原因引起了LECs的凋亡，这道屏障的严密性就会受到破坏，大量的水和各种成分进入晶状体，导致晶状体纤维水肿分解，晶状体随之出现空泡甚至混浊。目前，有越来越多的证据表明晶状体上皮细胞凋亡是除先天性白内障外各种类型白内障发生的共同细胞学基础[17]。雌激素能够稳定晶状体上皮细胞的线粒体膜，对抗各种损伤应激，保护细胞免受凋亡。
3.3 雌激素抗氧化损伤的作用 白内障形成与LECs的氧化损伤有关。Ozden等[18]在一项研究中认为HRT可以降低血液中硫巴比妥酸反应物的含量，使谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化酶活性升高，具有抗氧化损伤的作用。Moor等[19]发现雌激素可以抵抗氧化损伤引起的LECs线粒体的跨膜电位除极化程度的降低和H2O2介导的细胞内ATP的缺失;雌激素是通过稳定线粒体膜而发挥抗氧化作用的。最近，Wang等[8]观察发现：17-αE2、17-βE2在氧化作用下均能保护HLECs线粒体功能、保持细胞活力及维持ATP水平，而且非雌性化雌激素17α-E2不需要与ER结合。
3.4 雌激素维持细胞膜正常功能的作用 除了发现LECs上ERs的存在之外，研究人员还发现LECs细胞膜上存在各种离子通道，如Na2+-K+-ATP酶、氯离子通道和钙离子通道等等。这些离子通道也影响了LECs屏障的通透性，进一步影响了晶状体的透明形状。Zhang等[20]用膜片钳技术证实牛晶状体表层皮质的纤维细胞存在有活性的氯离子通道。若将晶状体置于低渗液中，晶状体在开始的5～8 min体积膨胀，之后的2 h体积处于新的稳定状态，然后晶状体体积再次膨胀。若将晶状体置于含有氯通道阻断剂的低渗液中，如硝基-2-(3-苯丙氨基)苯甲酸、他莫昔芬等，晶状体将一直膨胀而不出现上述体积调节阶段，最终引起晶状体混浊。雌激素拮抗剂他莫西芬对氯离子通道的阻滞不是通过与雌激素受体的相互作用来实现的，而是作用于另一种细胞靶点[21]。甾体类抗雌激素药ICI 182780不阻滞具有调节晶状体体积的氯离子通道，引起白内障的副作用是他莫西芬的1/10[22]。Dhingra等[23]也认为他莫昔芬增加白内障发病率，可能与其阻断细胞的氯离子通道有关。
3.5 雌激素通过TGF-β介导途径的作用 TGF-β可使晶状体上皮细胞生长和分化异常，导致白内障。一些实验证实，雌激素不仅可降低晶状体对TGF-β的敏感性而发挥抑制白内障的作用，而且雌激素的这种作用具有性别差异。Hales等[24]人发现雌鼠晶状体比雄鼠对TGF-β的致白内障作用更有抵抗力;正常大鼠晶状体比卵巢切除大鼠对TGF-β更有抵抗力;卵巢切除术后雌性大鼠晶状体出现明显混浊，应用HRT可使卵巢切除雌性大鼠晶状体对TGF-β的抵抗能力恢复。Sun等[25]对上述现象的分子机制进行了探讨，证实了γ-B晶体蛋白的表达有明显性别差异。此外，蛋白酶体z亚单位在TGF-β干预的雄性、去卵巢大鼠晶状体中的表达上调，而在TGF-β干预的正常雌鼠晶状体中下调。蛋白酶体Z亚单位在TGF-β诱导前囊下白内障中的作用有待调查。另一些实验还证实雌激素的这种作用具有年龄差异性。如Hales等[26]在另一项实验中发现幼年、成年、老年大鼠晶状体对TGF-β的致白内障作用均易感，但年长鼠晶状体比年幼的更敏感，说明雌激素保护晶状体细胞免受TGF-β影响的作用随年龄增长而减弱。
4 展望
综上所述，我们认为雌激素对晶状体的保护机制可能通过对ER、抗凋亡、抗氧化损伤、保护细胞膜系统、TGF-β介导等途径发挥作用。对其作用机制及其相互关系的研究，有助于为白内障这一全球性致盲性眼病的防治增加新的、可行的方法。
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