1例青年男性，因发现尿检异常2年余入院。患者的临床表现结合病理支持IgA肾病(IgAN)，但明显的肾小管间质损害无法用原发性IgAN解释。进一步搜寻导致继发性IgAN的基础疾病。眼科检查显示角膜K-F环，结合患者的眼、肝、脑部病变，诊断为Wilson病。

　　病历摘要

　　患者,男性，19岁，因发现尿检异常2年余，于2009年2月2日入院。

　　现病史 2006年6月15日患者在进食不洁食物后出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴发热(体温38.5℃，)、咽痛，次日体温恢复正常，恶心呕吐好转，于当地医院查尿常规：蛋白2+、隐血3+，血压及血清肌酐(Scr)正常。6月19日患者来我院就诊，辅助检查示尿蛋白0.71 g/24h，尿红细胞60万/ml，均一型，Scr 1.03 mg/dl， B超双肾大小及形态正常。以后尿蛋白波动于0.43～0.85 g/24h，尿红细胞1万～50万/ml，多形型，Scr正常。

　　2009年1月21日患者再次来院。辅助检查示少量蛋白尿(0.79 g/24h)， Scr 正常，低尿酸血症(97 μmol/L)，为进一步诊治入院。患者病程中无浮肿、肉眼血尿、夜尿增多、高血压及肾功能损害，无不规则发热、皮疹、脱发、口腔溃疡、口干、眼干、腹痛、黑便及体重下降。

　　既往史 无特殊。 家族史 父母体健，非近亲结婚，患者为独子，否认家族中有类似疾病患者，否认家族遗传病史。

　　入院查体 体温36.5℃，脉搏76次/分，血压 120/80 mmHg，呼吸18次/分，体质指数(BMI) 18.8 kg/m2。发育正常，神志清楚，心、肺、腹体检未发现异常。

　　诊断经过

　　肾小管功能明显受损

　　入院后尿液检查示少量蛋白尿(0.67 g/24h)，少量镜下血尿(尿红细胞7万～13万/ml，多形型)，同时发现近端肾小管功能明显损害，表现为尿视黄醇结合蛋白(RBP) 显著升高(42.88 mg/L，正常值<0.5 mg/L)，肾性糖尿(508 mg/24h)，小分子(分子量<6万道尔顿)尿蛋白占36.0%。血液检查也提示肾小管功能损伤，表现为低尿酸血症(99 μmol/L)，低钾血症(3.37 mmol/L)。

　　患者肾小管间质病变难以单纯用原发性肾小球肾炎解释，进一步行肾活检以明确诊断。光镜：21个肾小球，1个球性废弃，肾小球节段系膜区轻度增宽，包曼囊壁节段增厚、分层，囊周纤维化;小灶性肾小管萎缩，较多非萎缩小管基膜增厚，肾间质散在单个核及酸性细胞浸润(图1)。免疫荧光：IgG++、IgA++、C3++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区(图2)。IgM、C4、C1q阴性。电镜：未见肾小球，肾小管基膜增厚，部分肾小管上皮细胞胞浆内线粒体变性，表现为内外膜分离，嵴变短、消失，溶酶体增多，数处见髓样小体(图3)。

　　发现角膜K-F环

　　患者的临床表现结合病理支持IgA肾病(IgAN)，但原发性IgAN肾小管间质病变多出现在疾病晚期，且临床表现与病理改变均较肾小球病变明显减轻，此例患者明显的肾小管间质损害无法用原发性IgAN解释。进一步我们搜寻导致继发性IgAN的基础疾病，辅助检查发现多种自身抗体阴性，血清补体正常，血清副球蛋白检查未见异常，双眼滤纸试验与泪膜破裂时间正常，肾组织Ⅳ型胶原α3、α5链染色正常。风湿性疾病导致的继发性IgAN不成立，IgAN伴副球蛋白血症肾损害或遗传性肾炎也不成立。 眼科检查显示角膜K-F环(图4)，提示须排除肝豆状核变性(Wilson病)。Wilson病可以通过IgA在肾组织沉积和铜代谢异常导致IgAN和间质性肾炎。

　　头颅磁共振(MRI)发现双侧豆状核及壳核可见长T1长T2信号，第三脑室增宽(约13 mm)(图5-7)，B超检查示肝区光点增强，病程中患者肝功能正常，血清铜蓝蛋白267.1 mg/L(正常值110～500 mg/L)。 结合患者的眼、肝、脑部病变，尽管患者肝功能与血清铜蓝蛋白正常，但也明确诊断为“Wilson病，Wilson病相关性肾损害，慢性间质性肾炎(代谢相关性), IgAN(继发性)”。诊断明确后予以锌制剂驱铜治疗，同时辅以冬虫夏草制剂治疗。 Wilson病累及肾脏少见，以尿检异常为首发症状，更为少见，易致误诊与漏诊。本例患者虽具眼、脑病变，但缺乏典型的肝脏病变，血清铜蓝蛋白正常，临床上也极易误诊与漏诊。患者入院后检查发现明显的肾小管间质损伤，进一步行眼科检查，从而明确不典型Wilson病的诊断，为早期治疗，预防后续进一步肝、脑、肾损害赢得了宝贵的时间。

　　分析讨论

　　不典型Wilson病的诊断

　　Wilson病是少见的遗传性疾病，发生率为1/30万，在不同种族、家族及个体间，临床表现差异很大,起病形式可急可缓,临床表现复杂多变,极易误诊。国外报告误诊率达28%，国内文献报告误诊率高达45%～50%。国内胡纪源等将在Wilson病首发症状出现后，经2个以上医院就诊,时间超过3个月仍错误诊断或尚不能明确诊断者,定义为误诊或诊断不明，对1011例患者研究分析，发现51.04%长期误诊,19.09%长期诊断不明，仅29.87%能在首发症状出现3个月内得到正确诊断。

　　不典型Wilson病给临床及时正确诊断带来巨大的挑战，为解决这一临床难题，2001年在德国莱比锡(Lpeizig)第八届国际Wilson病和门克斯病 (Menkes病)会议上，专家对不典型Wilson病诊断提出了Lpeizig积分系统，积分4分，即可以明确诊断(见A13版表1)。2007年Ala等提出了Wilson病诊断思路，2008年美国肝病学会对临床以肝脏病变和(或)神经精神异常表现的Wilson病诊断进行了规范，对不典型Wilson病诊断步骤未作修改。

　　国内文献显示，Wilson病肾脏损害并不鲜见，但以肾脏病变为首发症状的少见。许贤豪等报告的80例Wilson病患者中,肾脏受累者占40% ,以肾脏改变为首发表现者仅占3.99%。姜红等报告，24例Wilson病患儿中伴肾损害者8例，其中仅1例以肾脏病变为首发症状。以肾脏病变为首发症状的Wilson病更易漏诊。

　　Wilson病肾损害的临床表现

　　Wilson病源于WD 基因突变不能有效表达基因产物，导致铜代谢障碍，过量的铜积聚于肝、脑等组织,引起相应病变。尽管铜也可以沉积在肾脏，但肾损害发生率及严重程度较肝、脑明显减轻。

　　为何Wilson病肾脏损害的发生频率及严重程度远不及肝与脑?这与不同组织铜转运ATP酶(ATPases)分布不同有关。ATP7A在肾小管基侧膜铜转运中起重要作用，可能保护肾脏免受铜负荷过度的影响。

　　我国学者的工作表明，Wilson病肾损害并不少见，主要出现肾小管功能损害，患者临床表现为肾小管酸中毒、氨基酸尿、肾性糖尿等;也可以出现肾小球损害，主要有蛋白尿伴血尿、单纯血尿、单纯蛋白尿三种形式;还有文献报告可以出现肾结石。

　　Wilson病肾损害的病理改变

　　目前认为，介导Wilson病肾损害可能机制有以下几点。①铜在肾脏沉积：主要集中于近曲肾小管及远曲肾小管上皮细胞,肾小管上皮细胞扁平化，基底膜增厚,肾小管重吸收功能下降。②IgA在肾组织沉积：介导继发性IgAN，主要继发于Wilson病肝脏损害，肠道黏膜免疫屏障功能受损害;铜也可以介导肾小球损害,引起血尿。③骨质疏松，钙磷代谢紊乱：导致泌尿系结石。

　　点评

　　Wilson病是以肝脏和神经系统损害为临床特征的常染色体隐性遗传性疾病。在我国，Wilson病引起的肾脏损害并不少见，但以肾脏病变为首发症状的十分少见，易漏诊。当临床上遇到不明原因的肾小管间质损害时，应警惕Wilson病。多种肾脏疾病可以出现眼部病变，眼部检查是明确此类患者诊断的重要线索。