◇◇抗血管内皮生长因子

　　由于抗血管内皮生长因子药物的引进，糖尿病性黄斑水肿的治疗景象在短短几年内发生了巨大的变化。除了激光，VEGF阻滞剂也是一种选择。不过医生们还想要一个更长久的解决方案。

　　一起来看看几大主要的抗VEGF药物：

　　>>雷珠单抗 (Lucentis，ranibizumab)

　　雷珠单抗在很多研究中表现良好，尤其是RISE、RIDE、RESTORE。前两者在FDA批准雷珠单抗用于DME的过程中贡献巨大。

　　RIDE及RISE研究是相同的三期试验，分别有377、382例患者，各自被随机分配到每月注射雷珠单抗0.3mg、0.5mg、安慰剂组。在开始的3个月，如果症状需要，可进行激光光凝甚至全视网膜光凝。两年后，安慰剂组可接受每月0.5mg的雷珠单抗注射。两年内视力提高至少15个字母的比例：安慰剂组18.1%的患者，0.3mg注射组为44.8%，0.5mg注射组为39.2%。在RIDE研究中，这一比例依次为12.3%、33.6%、45.7%。

　　医生们很高兴看到雷珠单抗的安全性得到论证。研究人员说：“RISE/RIDE研究中，抗VEGF被证明是激光治疗DME的显著改进。而且这些患者存在血管病变，我们担心他们会有更高的心梗、中风风险，但这些都没发生。”接受治疗的患者有4例出现眼内炎。非致死性心梗、非致死性脑血管意外、因血管疾病或不明原因导致的死亡——两年内这些事件总的发生率在安慰剂组为4.9%-5.5%，雷珠单抗注射组为2.4%-8.8%。

　　RESTORE研究中，345例患者被随机分配到三个组：0.5mg单药注射、雷珠单抗联合激光、单纯激光治疗。激光治疗在基线时进行，随访3个月后根据BCVA结果按需治疗。研究结果表明：雷珠单抗单药注射或者联合激光疗效均显著优于单纯激光组。BCVA自基线至12个月时的平均变化分别为：单药注射BCVA提高了6.1个字母，联合激光组提高了5.9，单纯激光组为0.8(p<0.0001)。1年后，约22.6%雷珠单抗治疗组患者BCVA提高了15或者更好，53%患者BCVA分数大于73。联合激光组这两个数字分别为22.9%和44.9%。单纯激光组为8.2%和23.6%。

　　RESTORE研究中，单药注射组平均中央视网膜厚度自基线显著下降(-118.7um)，联合激光组(-128.3um)，单纯激光组(-61.3um)。在12个月内，患者平均接受了7次药物注射。在这个研究中，没有眼内炎的病例报道，但存在眼压增高。各组均未见心脑血管事件的风险增加。

　　>>阿柏西普(VEGF Trap-Eye，Eylea，aflibercept)

　　另一个可能用于DME的药物，Regeneron公司的阿柏西普眼科溶液还在进行研发。

　　阿柏西普的随机双盲2期试验DAVINCI中，221例DME患者随机分为五组，每4周注射阿柏西普0.5mg(0.5q4);每4周2mg(2q4);初始3个月每月2mg，之后每8周2mg (2q8);初始3个月每月2mg，之后按需予2mg(2p.r.n.);黄斑激光光凝。

　　6个月时，BCVA平均提高字符数：11 (0.5q4), 13.1 (2q4), 9.7 (2q8),12 (2p.r.n.)，-1.3(激光组)。1年时，各组BCVA提高15个字符以上，或者更多ETDRS视力字符的比例为：40.9%(0.5q4), 45.5%(2q4), 23.8% (2q8), 42.2%(2p.r.n.)，11.4%(激光组)(各组与激光组相比，p=0.0031,

　　p=0.0007, p=0.1608 and p=0.0016)。

　　1年内平均视网膜厚度分别减少：-165.4 μm (0.5q4), -227.4 μm (2q4), -187.8 μm (2q8), -180.3 μm (2p.r.n.) vs. -58.4 μm (激光组)(p<0.0001)。

　　最常见的副作用包括结膜出血、眼痛、充血、眼压增高，全身性的不良反应包括高血压、恶心、充血性心衰。

　　阿柏西普的下一步是VISTA，为了通过FDA批准所进行的3年注册试验。

　　>>贝伐单抗(Avastin，Bevacizumab)

　　为了完善目前最主要的抗VEGF药物-贝伐单抗，一项前瞻性、随机BOLT研究正在进行，纳入80例患者。

　　在这项研究中，2年时平均最佳矫正视力为：贝伐单抗组20/50 vs黄斑激光组20/80(P=0.005)。贝伐单抗组ETDRS视力字符提升了9个字符，而黄斑激光组为2.5(p=0.005)。贝伐单抗组最佳矫正视力平均提高了8.6个字母，相比之下，那些接受激光手术者的视力则平均降低了0.5个字母。在接受贝伐单抗治疗的患者中，49%的视力提高了10个或更多的字母，而提高了至少15个字母者则达到32%，相比之下，接受激光治疗者则分别为7%和4%(分别为，P=0.001和P=0.004)。

　　贝伐单抗组黄斑中央厚度平均减少了146 μm，而激光组减少了118 μm。24个月内接受贝伐单抗注射的中位次数为13次，激光为4次。

　　研究人员提到：没有看到明显的不良反应，包括和黄斑灌注相关的。但应用到所有患者仍需谨慎，因为我们排除了糖化血红蛋白大于11%的患者。

　　◇◇虽然抗VEGF药物都显示出不错的效果，有些医生认为药物分子构成的差异会影响其长期疗效。

　　贝伐单抗，作为一种单克隆抗体，具有免疫原性。而DME是一种抗体介导的炎性状态，长期使用Avastin会不会促进炎症的发生?

　　雷珠单抗是一种抗原结合片段，虽然它不像贝伐单抗那样真正的抗体，但它仍是免疫复合物的类似物。

　　阿柏西普比较特别，因为虽然它使用了一个抗体的结构域，但这部分具有最少的免疫原性。

　　如何设计分子结构来使它们在眼睛里持续更长时间，这种讨论一直在进行。由于阿柏西普具有较高的VEGF亲和力，它的作用时间似乎更长。曾有研究显示，在经过3个月的负荷剂量后，可以每两个月给一次药物，仍能获得良好的视觉效果。当然也有个别患者需要每月给药。

　　抗VEGF药物在临床试验中表现出的卓越疗效，使得医生们不再将激光作为紧急一线治疗手段。但如果渗漏血管远离黄斑中心凹，激光治疗可能更好。而且很多人会继续使用激光，以减少玻璃体内注射的治疗负担。

　　◇◇类固醇植入剂

　　外科医生一直希望类固醇植入剂能用于DME，但他们的希望破灭了。2011年11月，FDA拒绝批准Alimera公司的氟轻松醋酸酯(Iluvien)用于DME，指出其在36个月的FAME研究中，包括眼内压增高、白内障在内的不良反应过于明显。但这个植入剂在欧洲一些国家获批。

　　FAME为期3年的研究中，接受0.2mg药物植入的患者有33%视力提升15个字符以上，接受0.5mg植入的为31.9%，安慰剂组只有21.4%。在不良事件方面，低剂量组82%进行了白内障手术，38%需要滴青光眼眼药水，4.8%需要青光眼切口手术;高剂量组这三项数据分别为88%、47%和8.1%。

　　不过，很多医生认为Iluvien的好处大于副作用，因为在试验中，3年以上黄斑水肿的患者获益最多，在长期水肿的患者，类固醇可以解决其炎性反应，而简单的抗VEGF治疗则无计可施。

　　Alimera公司的地塞米松玻璃体植入物(Ozurdex )已经被批准用于视网膜静脉闭塞引起的黄斑水肿，目前正在DME的道路上努力。与Iluvien相比，Ozurdex的作用持续时间较短，大约2到3个月。虽然它的临床试验尚不足以提供足够的审批证据，但有关的研究显示它可能填补抗VEGF药物的空缺：玻璃体切除术后的眼睛。玻璃体切除后，所有药物药代动力学受到影响，抗VEGF药物也无法良好发挥疗效。而一个小型临床2期试验结果显示，植入类固醇，包括氟轻松和地塞米松，效果较好。在这项研究中，55例难治性DME，30.4%最佳矫正视力达到至少10个字母。

　　尽管目前的抗VEGF药物能以最少的副作用取得最好的疗效，类固醇仍然有一席之地，因为它减少了注射次数。比如一个40岁的糖尿病患者，接受了抗血管内皮生长因子注射，等他活到80岁时，需要注射近40年，这是一个多么繁琐和痛苦的过程!我们必须继续想办法减少这种负担。

　　编译自：DME: What Trials Tell Us About Treatment. Review of ophthalmology. 08/09/2012

　　更多阅读：DME 临床试验 部分文献列表