1 GC的生物学效应、分类和机制

    1.1 GC的主要药理作用 ①抗炎作用：GC具有减轻充血，降低毛细血管的通透性；抑制粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞向炎症部位迁移；阻止炎症介质如激肽类、组胺等物质释放反应；抑制吞噬细胞功能，稳定溶酶体膜；阻止补体参与炎症反应。②抗免疫作用：激素可降低机体自身免疫，溶解和耗竭淋巴结、脾及胸腺中的淋巴细胞，特别是T淋巴细胞；抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理功能；降低网状内皮系统清除颗粒性抗原或变性细胞的作用；③抗毒素作用：GC能非特异性提高机体的应激能力，抵抗有害刺激，减轻细菌内毒素对机体的损害，缓解毒血症症状，减少内源性热原的释放；④抗休克作用：GC能解除小动脉的痉挛，增强心肌收缩力，改善微循环，对抗中毒性休克及心源性休克等[3]。其中抗炎作用和抗免疫作用主要与抑制CNV生成有着密切的关系。

    1.2 GC的分类 目前临床上按照药物的作用时间长短将GC划分为三大类：短效、中效和长效。不同种类GC的抗炎、抗免疫等作用和不良反应均有所差别[4]。

    1.3 GC作用在细胞分子学方面的机制 糖皮质激素作用是通过与其受体相结合，作用于靶基因DNA上特异的GC反应元件(GRE)，通过改变靶基因的转录水平而对靶细胞产生诱导或抑制效应来实现的。糖皮质激素受体(GR)是一个有许多成员的超基因家族[5]，包括雌激素、孕激素、甲状腺激素、视黄酸和维生素D受体，含有800个氨基酸残基。其三级结构是由几个结构域组成，C-末端能与GC结合，中心部分含有与DNA相结合的2个锌指结构域，N-末端的结构域(Tau1)和紧邻C-末端的结构域(Tau2)参与了基因信号的转导作用。

    目前对CNV发病的分子机制的研究更重视其负调控系统，其中免疫抑制性受体的信号转导以及在细胞生长、增殖、分化中的作用也越来越受到重视。最近研究证实[6]，细胞膜表面存在一类免疫抑制性受体，其功能为减弱或抑制诱导性信号。作为第二信使的GC在体内对靶细胞发挥作用，至少需要经过3个基本环节：①靶细胞受体对GC的识别和结合；②GC-受体复合物转导调节信号；③所转导的信号引起靶细胞的生物效应，以及GC作用的终止。GC对靶细胞的作用是通过受体介导的，不同结构及特性的GC可以分别与细胞膜受体(简称胞膜受体)或者细胞内受体(简称胞内受体)结合，并通过不同的信号转导途径最终引起靶细胞的生物效应。然而，GC在抑制新生血管方面的分子机制仍不完全清楚，有待进一步研究。大多数学者认为，GC可能通过对下述几种信号途径和/或信号转导等分子机制的干预，从而抑制CNV的生成。

    1.3.1抑制G蛋白耦联受体介导的信号途径 G蛋白耦联受体是目前所发现作用最为广泛的胞膜受体，涉及机体的各个组织细胞[7]。大多数GC的效应是经过此类受体介导，最终实现对相应靶细胞功能的调节。虽然与G蛋白耦联的受体种类繁多，但都由一条肽链组成，含有7个由疏水氨基酸片段构成的跨膜α螺旋，并由胞膜内侧面的羧基端与G蛋白耦联。G蛋白在胞膜受体和效应器酶之间发挥跨膜信号转导作用。当GR与相应的GC结合后，GTP取代GDP，α亚单位与β、γ亚单位分离，表现为G蛋白的活化；而当G蛋白上的GTP水解为GDP时则失去活性，抑制效应器酶的活性。GC抑制G蛋白后通过调节效应器酶的活性改变胞质内第二信使的浓度，第二信使的含量则可分别影响胞质内各种蛋白激酶的活性，从而引起细胞内一系列的变化。

    1.3.2抑制RTPK介导的信号途径 受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径没有G蛋白参与，也没有第二信使的产生和胞质中蛋白激酶的激活。此类膜受体只有一个跨膜结构域，膜内结构域具有酪氨酸激酶的活性。当受体与激素结合后，导致受体聚合并形成二聚体，互相磷酸化彼此的酪氨酸残基，发生自身磷酸化，可催化底物蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，并使磷酸化的酪氨酸脱磷酸化，随后激活细胞内一系列信息传递的级联反应，从而抑制RTPK依赖的细胞活化作用于细胞核内的转录因子，影响基因的转录以及相应的细胞功能。其主要通过以下三种方式进行：①抑制以磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K) 为靶分子的信号转导[8]；②抑制以PKC-Ras-MAPK为靶分子的信号转导[9]；③抑制Ca2+的信号转导[10]。

上一页  [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页