2 GC抑制CNV的作用机制

    新生血管的形成是个极其复杂的过程，它由基底膜降解，内皮细胞活化、增殖、迁移，血管管腔形成等多个步骤有序协调地完成。研究证实在此过程中血管新生刺激因素和抑制因素同时起作用。血管新生刺激因素包括多种生长因子和细胞因子[11]：如血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮细胞生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子(TNF)和基质金属蛋白酶(MMP)家族等。血管新生抑制因素包括色素上皮衍生因子(PEDF)、血管抑素，内皮抑素，血小板因子-4(PF-4)以及金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)等。研究表明[12]，GC可抑制细胞DNA、RNA、蛋白质合成，改变细胞渗透性，抑制其有丝分裂及炎症反应，抑制细胞增殖及迁移，另外，抑制作用还包括对免疫反应的抑制，减少血管炎性渗出，从而减弱对成纤维细胞和视网膜色素上皮细胞(RPE)的趋化作用。Son等[13]研究发现GC对许多炎症基因的表达都有抑制作用，且GC对各种促炎介质的抑制作用可能都涉及到对转录因子活性的调节。VEGF是具有特异性促进血管内皮细胞分裂的细胞因子，在新生血管的形成过程中发挥着中心作用，其生物学效应取决于VEGF的表达、其靶细胞受体的分布以及与VEGF受体的结合情况等，而VEGF的表达被认为与白细胞趋化作用、GC、缺氧等密切相关。Edelman等[14]观察到激素能够减少VEGF的表达，促使CNV消退。近年研究发现，GC还可以影响MMPs、TIMPs的表达，调节MMPs/TIMPs的失衡，阻止病情的进展[15]。

    虽然新生血管治疗策略不外乎削弱血管新生刺激因素或加强血管新生抑制因素，然而GC抑制CNV的机制仍不完全清楚。国内外大多数学者认为[2]，GC抑制CNV的机制可能在于其能够抑制细胞免疫，减轻炎症及早期毛细血管的扩张，维持毛细血管的通透性，稳定血房水屏障，并且能限制纤维蛋白的渗出，抑制成纤维细胞分化、色素上皮细胞的增殖；同时，通过抑制血管外基质的转换而诱导血管内皮细胞功能改变或死亡，或间接促进炎症细胞形成抗血管生成的刺激因子，并阻止巨噬细胞和肥大细胞的移行，抑制肝素、生长因子等促血管形成相关因子的活性，从而防止新生血管的形成。

    3 GC在实验性CNV中的研究

    CNV是脉络膜新生血管性疾病中最具有破坏性的特征，持续有效的抗新生血管治疗不仅可以防止和逆转CNV的形成，而且可以阻止CNV的发展。CNV的发生有多种分子参与，尤其是VEGF。GC具有广谱的抗炎和抗血管形成的活性，主要表现在对抗bFGF，VEGF，PDGF和MMP等细胞因子方面。自1979年Ryan[16]采用氩激光光凝猴视网膜成功地建立早期CNV动物模型后，GC开始应用于实验性CNV的研究。然后，在1989年Dobi等[17]首次应用氩激光光凝色素鼠的视网膜，成功诱导出实验性CNV以来，作为外源性血管抑制剂的GC在实验性CNV中的研究呈逐渐增加趋势，其中主要以曲安奈德和地塞米松通过不同方法和/或不同剂型进行局部或系统性给药方式来研究对CNV的抑制作用。

    3.1 曲安奈德 曲安奈德(TA)又名丙酮氟羟泼泥松龙或去炎松A等[3]，是一种人工合成的含氟长效肾上腺糖皮质激素。尽管对TA抑制新生血管的机制仍未完全阐明，但体内和体外的实验结果表明可能与TA直接作用于血管内皮细胞和间接作用炎症细胞有关。大量动物实验和临床研究表明TA可下调炎症标记物、内皮细胞的渗透性、VEGF以及脉络膜血管内皮细胞的MMPs活性等[15,18-21]。Ciulla等[21]经玻璃体腔内注射0.8mg TA治疗氪激光诱导的鼠CNV，给药后21，28，35d采用组织病理学和荧光素眼底血管造影(FFA)等检查，结果表明可以有效抑制CNV的发展。Wilson等[22]在视网膜光凝前的兔眼内注2mgTA，光凝后发现给药者可明显减少血-视网膜屏障的破坏，FFA的结果也支持。

上一页  [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页