3内皮细胞特异性整和素/活化信号转导抑制剂

    3.1 Tie2  Tie2受体是酪氨酸激酶型受体，特异性表达于内皮细胞。成熟机体血管内皮都有Tie2表达，而在增殖活跃的血管内皮Tie2的表达、磷酸化显著增加。缺乏Tie2基因的小鼠往往死于胚胎期的血管发育障碍，提示Tie2在血管发育中起着关键性的调节作用，干扰Tie2激活可以扰乱血管生成过程。Singh等[11]研究发现CNV模型的老鼠经腺病毒介导可溶性Tie2（sTie2）治疗4wk后能使CNV面积降低到空白对照组的50%，有效抑制CNV的形成和发展。

    3.2整合素拮抗剂  整合素是一群由α,β多肽链组成的异二聚体分子，大多表达在白细胞表面。Zhang等[12]发现整合素α1 、β3亚单位和MT1-MMP的表达与VEGF诱导的新生血管有关，α1、α2、α6、β5亚单位和MMP-2、MTI-MMP表达于新生血管，β3亚单位主要表达于血小板上。他们得出整合素的表达与VEGF/αvβ5通路所诱导的新生血管形成机制有关，MMP-2与MT-MMP的表达与新生血管形成一致。Klotz等[13]评估αv整合素拮抗剂LM609和cRGDfV可能的抑制CNV形成的作用时发现，皮下注射cRGDfV显著减少bFGF诱导的新生血管生长，但对硝酸银烧伤模型无显著抑制作用，相对于对照组，囊袋内同时植入LM609则明显抑制角膜新生血管形成。表明阻断αvβ3整合素可抑制bFGF诱导的新生血管形成，而对化学烧伤模型无作用。

    4基底膜与内皮细胞外基质降解抑制剂

     新生血管的形成涉及毛细血管基底膜、细胞外间质的降解和重建以及内皮细胞的增殖迁移，细胞外基质是新生血管形成必须突破的屏障。MMPs是一簇能降解细胞外基质成分和基底膜的含锌蛋白酶，新近研究表明MMPs对新生血管的发生起着非常重要的作用。Samolov等[14] 研究发现CNV模型中MMP-2 mRNA及蛋白量表达增加，而MMP-2缺乏型中新生血管生长明显延迟。

     金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP）是基质金属蛋白酶特异性的组织抑制因子，对MMP活性及细胞增殖均有抑制作用。Ma等[15]研究TIMP-4在正常人角膜细胞及实验性CNV的表达中发现，培养的人类角膜细胞表达TIMP-4，而这一表达在促细胞分裂剂处理后仅仅有轻度的提高；TIMP-4免疫反应性主要在正常的老鼠角膜上皮上表达，也有一部分在向角膜内生长的新生血管表达，并持续到28d，从而证实角膜上表达的TIMP-4在与角膜伤口愈合以及新生血管发生有关的细胞外基质调整中发挥了重要的作用。Ma等[16]利用人类羊膜培养液介导并由其分泌的高浓度TIMP-2成功抑制了人类脐静脉内皮细胞的迁移和增殖以及bFGF诱导的CNV。

    5基因治疗

     基因治疗是目的基因与表达载体形成重组体后感染宿主细胞，再利用表达的目的蛋白治疗病变。眼球体积小，组织结构紧密，药物不易扩散至周围组织，以及与体循环相对分离的特点为基因治疗提供了良好的基础。

    5.1 K5基因转染  研究证实纤溶酶原K5（kringle 5 of plasminogen）能有效抑制CNV，其机制可能是通过抑制VEGF的表达。Yu等[17]研究发现表达K5质粒能在COS细胞表达，K5转染的COS细胞条件培养液明显抑制了人类脐静脉内皮细胞增殖，RT-PCR和免疫组化证实K5在结膜与角膜表达，CNV受到K5基因转染的明显抑制。

    5.2短干扰性RNA  短干扰性RNA（siRNA）是3末端带有2个核苷酸突出的21～23个核苷酸的dsRNA，研究表明siRNA一旦与mRNA中的同源序列互补结合，会导致mRNA失去功能，即不能翻译产生蛋白质，也就使基因“沉默”了。有报道证实利用siRNA靶向VEGF蛋白及其受体可成功抑制肿瘤的新生血管，也有报道将siRNA靶向MMP-9成功的抑制肿瘤新生血管。Kim等[18]利用siRNA靶向VEGFA,VEGFR1,VEGFR2有效抑制了单纯疱疹病毒诱导的CNV。

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