四：前列腺素及其衍生物的降压机制 
　　抗青光眼性药物的种类很多，但降压机制无非两种：①减少房水生成；②增加房水流出，而大多数药物是通过增加房水从小梁网通路的流出达到降眼压目的的。 

　　目前大多数动物和临床研究证明，和其它抗青光眼药物不同，这类药不改变房水流畅系数、房水生成及巩膜上静脉压；放射性自显影实验显示房水自睫状肌束间流出。说明前列腺素是通过增加房水从葡萄膜巩膜通路的流出降眼压。所谓葡萄膜巩膜径路是指：由于在前房与睫状肌之间没有上皮屏障，房水可以自由通过睫状肌束到睫状肌上和脉络膜上间隙，从此引流到巩膜。在猴眼中房水通过此径路的流出量占总流出的40－60％，而在猫和兔眼中仅占3－8％，狗眼中约为15％。Bill和Phillips用示踪法测定人眼中房水从此通路流出的比例为4－14％，间接测量法显示在年轻成人占35％，并随着年龄的增长比例下降，老人（>60岁）占3％。 

　　睫状突主动运输钠离子通过双层的睫状上皮，随之发生的水的弥散即形成房水。通过瞳孔达前房，房水在房角处通过两种途径引流。一部分房水经小梁网入苏氏管，然后通过集合管进入巩膜上静脉；而因为前房和睫状肌之间没有上皮屏障，房水可以睫状肌束，通过巩膜引流。在眼外，兔眼是通过淋巴管回流入静脉循环，这称之为葡萄膜巩膜流出径路。Bill首次报道了此中房水流出径路的存在和意义。此实验为研究房水的流出，他观察到前房内放射性白蛋白消失的比血中放射活性增加多。同时在睫状肌，巩膜，脉络膜和巩膜上组织观察到高度的放射活性，因为在眼中没有淋巴管。所以此说明在其他流出通路。 
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　　各种动物及临床实验证明眼部点用PGF2α引起的眼压下降与葡萄膜巩膜径路有关，而不影响小梁网径路，虽然确切的机制尚不清楚。但现在有关PGs的降压机制的假说有三个：①睫状肌细胞外间质（ECM）成分的缺失和重组；②松弛睫状肌；③血管扩张使组织扩展，降低外流阻力，从而增加葡萄膜巩膜流出。但第三个机制多由内源性PGs引起，它们不仅使深部血管扩张，同时也使结膜充血。 
1：睫状肌细胞外间质（ECM）成分的缺失和重组。 

　　早在1988年Luetjen Drecoll和Tamm就通过对用PGF2α的猴眼前节病理改变的观察，提示葡萄膜巩膜通路功能的增强与睫状肌细胞外间质的丢失有关。此后，这一理论又通过电镜，免疫组化等多种方法得到证实。然而对睫状肌细胞外基质成分缺失的原因却不清楚。James.等人将PGF2α，17PT－PGF2α，11－deoxy-PGE1及PhXA85（Latanoprost的无酸形式）以不同浓度和时间作用于体外培养的人睫状体平滑肌细胞，发现各种PGs均能诱导人睫状肌细胞生成多种金属蛋白酶（MMPs），包括MMP－1、MMP－2、MMP－3和MMP－9，浓度为200nM的PGF2α、11－deoxy-PGE1和PhXA85各作用72小时后，MMP－1和MMP－2的生成分别增加30％、64％、27％；MMP－9各增加268％、253％、125％；而MMP－3为35％、71％、22％。此实验结果表明以上各种PGs不但能诱导睫状肌细胞生成多种金属蛋白酶，而且这些酶的分泌量和活性与PGs的浓度及作用时间呈正比。 

　　所谓金属蛋白酶是一组中性依锌酶，它们能水解存在于细胞外基质中的结构蛋白如胶原、层粘连素、纤维结合蛋白的某些特殊肽链序列，正常情况下它们以无活性的酶原形式分泌，通过蛋白水解切断反应在细胞外被激活，也就是说酶原被水解，脱掉一定分子量的肽链后变成具有活性的酶。根据其功能分类如下：①Interstitialcollagenase(间质胶原酶)，1962年发现，又分为成纤维细胞型---MMP-1；和中性粒（白）细胞型---MMP-8,胶原酶 的前体分泌（前胶原酶）激活因子在蛋白酶及有机泵作用下激活，在最适条件（25℃）下，间质胶原酶选择性的作用于肽链中甘氨酸－异亮氨酸肽键和α2肽链中的甘氨酸－亮氨酸肽键，主要降解Ⅲ、Ⅰ、Ⅱ型胶原。②Stromelysin（基质溶解素）：又称蛋白多糖酶或中性金属酶Ⅳ，可分为分解素1、2、3分别对应MMP－3、MMP－10、MMP－11，还有MMP－7（Matrilys）,降解成分有Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ型胶原。③Gelatinase（明胶酶）包括明胶酶A---MMP－2、和明胶酶B---MMP－9，作用底物有：Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型胶原、明胶、纤维结合蛋白。④其他：如金属弹性蛋白酶MMP－12和MT－MMP。它们有四个共同特点：①其结构及氨基酸序列基本相同；②都能被TIMPs所抑制；③均以没有活性的酶原形式分泌；④均能降解一种或多种细胞外基质成分。 
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　　随后James.等又根据上面的实验结果，通过免疫组化证明以上几种PGs确实能使睫状肌细胞外间质中的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维结合蛋白、层粘连素以及Laminin-3降解，并且也与PGs的浓度和作用时间呈正相关。明确了金属蛋白酶与睫状肌细胞外基质降解的相关性。此外这些酶还引起非MMPs的细胞外蛋白酶对细胞外基质成分的酶解，导致睫状肌细胞外基质的降解，使细胞外间隙增宽，从而降低葡萄膜巩膜径路的液压阻力，终使葡萄膜巩膜外流增加，这一发现解释了前列腺素的部分降压作用。最近他们对人眼中MMP－1的分布进行了定位研究，结果显示MMP－1主要分布在包括葡萄膜巩膜通路、虹膜、睫状肌无色素上皮、角膜内皮等的眼前节，这些也支持葡萄膜巩膜通路的功能受MMPs调控的观点。（M7）前列腺素不仅在眼部有此作用，在其它器官我们也发现前列腺素活性的增加同样引起类似的水解酶活性升高，如女性产后宫颈复旧。 

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