最近又有实验发现PGF2α作用于体外培养的人睫状肌细胞引起剂量依赖性的细胞内钙的外流。平滑肌细胞内钙的动员与原癌基因c-fos活化有关。c-fos的基因表达产物---c-Fos---在调控一些真核细胞基因的启动子和增强子中起关键作用。而James D利用体外培养的人睫状肌细胞观察c-fos与PGF2α及17-phenyltrinor-PGF2α的关系,发现PGF2α的应用可引起快速的短暂的剂量依赖性的c-fos的基因产物增加。除此之外,c-fos的活化与trasin的转录相关,而trasin所编码的蛋白是基质溶解素,它可以降解细胞外基质的糖蛋白、纤维粘连素、层粘连素等;另外,c-fos诱导胶原酶的转录活化。这两种酶可使不同种类的细胞外基质成份改变,因此,c-fos活化诱导这些酶的分泌增加可以解释PGF2α及其衍生物所致的睫状肌ECM的重建。
除了c-Fos,另外还有一些因子的活化在房水外流调控也可能起着重要作用。例如:c-Fos与c-Jun相互作用调控胶原酶的表达,因而c-Jun表达的改变也很重要。最后,ECM成分的改变反应了一系列与之相关的变化,包括ECM成分的合成与组合的变化,降解酶如胶原酶,基质溶解素的合成与活性的改变,以及那些调控这些酶活性的因子的合成。 2:睫状肌的松弛 为了进一步明确前列腺素的降压作用是否由葡萄膜巩膜外流率改变,Gabelt BT应用放射性碘蛋白为示踪剂灌注,测定葡萄膜巩膜通道的示踪剂在组织中的浓度,比较其在眼部各部的的含量,从而计算流经前房到葡萄膜巩膜通路的量来测定葡萄膜巩膜外流参数,发现在单眼点用PGF2α的猴眼上,葡萄膜巩膜外流率在治疗眼高于对照眼的60%。Crawford K等在猴眼局部点用PGF2α之前点用匹罗卡品,结果匹罗卡品完全阻滞了前列腺素的降压作用,说明匹罗卡品收缩睫状肌,阻止了房水经睫状肌间隙流经葡萄膜巩膜通路。
电子显微镜检查在应用前列腺素局部点用的猴眼,显示睫状肌间的间隙增大,细胞外物质从这些间隙中消失;在前列腺素治疗12小时后,眼压恢复正常的猴眼,电镜下可见睫状肌间隙恢复正常,单肌束变厚。此外有实验显示PGF2α及衍生物不但可以松弛体外培养的猫、牛眼睫状肌,对人眼睫状肌也有松弛作用。John F.也证实PGF2α可以使新鲜的离体猴眼睫状肌松弛(PG2)。这些发现也证实了前列腺素的降眼压机制在于睫状肌松弛,肌间隙增宽,使房水导向葡萄膜巩膜通路增加。
所以现在认为前列腺素的降压机制分为两部分:1用药后即刻产生的降压作用是由其所引起的睫状肌松弛产生的;2其对睫状肌细胞内MMPs的诱导和激活,导致肌细胞外基质的降解和重组,近而增加房水从葡萄膜巩膜径路的流出解释了前列腺素产生的持续降压现象。 众所周知如果睫状肌的紧张状态受到影响会产生屈光和调节的改变,但是Norika Otsuka等人对10位(18只眼)20-31岁的无屈光不正的正常受试者在应用Rescula前和用后1、2小时,分别测量眼压、屈光状态和调节反应,结果发现Rescula虽然引起明显的眼压下降,但对调节系统的影响却仅仅表现为一个休息状态下的远视点的轻微移动,所以就这样的实验结果而言,证明Rescula并不能松弛睫状肌,至少让我们很难相信Rescula的降压作用是睫状肌松弛所为。另外Goh等报道:受PGF2α作用的猫眼睫状肌所产生的松弛程度还不到PGE2的1/4,这也不支持睫状肌松弛理论。但是睫状肌细胞外基质缺失理论又不能解释其立即引起眼压显著下降的现象。所以说我们对前列腺素的降压机制还需作进一步研究。(UF2)
五:结束语 大量的临床研究证明前列腺素类降眼压剂具有如下优点:①使用方便,Rescula每日两次,而Xalatan只需一次;②起效快、作用时间长,Rescula的作用可持续10小时,后者则超过24小时;③降眼压能力强,Xalatan可使青光眼患者的眼压降低20%-40%;④副作用少,除了少数患者出现结膜充血等现象,到目前为止,这两种药物在诸多临床实验中尚无全身性副作用的报告,尤其是Rescula在此方面更表现出极佳的安全性;⑤与其它多种降眼压制剂合用有联合降眼压的作用,特别使用于难以控制眼压的患者。现在此类药物正日益受到人们的重视,它的出现大大推动了青光眼药物治疗的发展。
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