Bevacizumab(avastin)在眼科中的应用前景

【摘要】Bevacizumab(avastin；Genetech，Inc.South San Francisco，CA)是血管内皮生长因子的单克隆抗体，在脉络膜、虹膜和视网膜新生血管，白内障术后及中央静脉阻塞、糖尿病伴发的黄斑水肿，糖尿病性视网膜病变和镰状细胞视网膜病变伴发的玻璃体积血，以及早产儿视网膜病变激光后并发症等的治疗中均有显著的效果，具有广泛的应用前景。

    许多生长因子，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以引起视网膜血管的渗漏和无灌注，在视网膜损伤中起重要作用。因此，对多种血-视网膜屏障破坏和新生血管形成起重要病理作用的眼病，抑制VEGF可能成为理想的治疗方法。Bevacizumab是全长的VEGF单克隆抗体，149kb，与VEGF有两个结合位点，能结合和阻断所有VEGF的异构体。
    Bevacizumab用于眼科最早报道的是全身用药治疗渗出性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)[1]，用药后最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)显著提高，中央视网膜厚度(central foveal thickness，CFT)降低，新生血管处渗漏减少。但是，以往报道bevacizumab全身应用可有危及生命的不良事件发生[2]，因此人们一直寻找降低其潜在危险的方法。2005年7月，Rosenfeld[3]在美国视网膜专科年会上首先提出bevacizumab玻璃体腔内注射治疗AMD继发的脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)和中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)有效，引起人们的广泛关注。

一、药物基础研究
    1.安全性
    1.1 全身用药：肿瘤治疗研究显示Bevacizumab联合其他化疗药物全身应用可有严重的不良反应，包括血栓栓塞、胃肠道出血、伤口不愈合或愈合延迟、肿瘤部位出血、充血性心力衰竭，可有蛋白尿及能用药物控制的高血压等，此外还可引起头痛、发热、乏力、恶心/呕吐、关节痛、咳嗽/呼吸困难、皮疹、鼻出血等[2]。
    上述研究多基于对肿瘤患者联合化疗药物的并发症分析，对于全身情况较好而不能作玻璃体腔内注射bevacizumab的眼病患者能否进行全身用药仍是人们关注的问题。Geitzenauer等[4]研究提示全身和玻璃体腔内注射bevacizumab后早期治疗反应相似，1周到3个月BCVA和CFT明显改善，未见明显药物相关性不良反应。虽有这一初步报告，但对静脉用药的安全性和治疗持续合适时间等方面仍需进一步研究。
    1.2 玻璃体腔内注射：理论上玻璃体腔内注射bevacizumab有全身吸收引起的不良反应，但其应用剂量仅为静脉注射的1/400[3]，可能以非结合形式到达血液循环，出现全身反应的可能性不大。
    Bevacizumab的安全性和有效性在动物试验、离体研究和临床中均有证实。玻璃体腔内注射bevacizumab的安全性调查，收集了12个国家70个中心共计5228位患者注射7113次的资料。统计表明，眼部不良反应有：角膜擦伤、晶状体损伤、眼内炎、视网膜脱离、葡萄膜炎或炎症反应、白内障进展、急性视力下降、视网膜动脉阻塞、网膜下出血、视网膜色素上皮(retind pigrnent epithelium，RPE)脱离；全身不良反应包括血压增高、急性缺血性心脏病发作、脑血管意外或死亡，发生率均未超过0.21%。因此玻璃体腔内注射bevacizumab未增加药物相关性眼和全身不良反应的比率，短期应用具有安全性[5]。此外bevacizumab玻璃体腔内注射有引起一过性幻视或RPE撕裂的报道[6]，因此对伴较大浆液性色素上皮脱离(pigmen epithelium detachment，PED)的AMD患者应慎重[7]。
    2.剂量
    由于玻璃体腔内药物代谢动力学研究的局限，注射剂量基于动物实验研究，多为经验性用药，目前为1～1.25mg(0.04～0.05mL)。
    在1期剂量递增研究中，45名CNV/AMD患者，分别单次玻璃体腔内注射了bevacizumab 1.0、1.5、2.0mg，注射后仅见注射部位结膜充血和结膜下出血，未见其他并发症。12周内平均BCVA提高；第1、6、12周BCVA均提高；12周时CNV稳定或减小。BCVA出现剂量依赖性：1.0mg组提高0.3行，1.5mg组提高0.6行，2.0mg组提高1.0行[8]。

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