3  OPTN基因功能的研究

    OPTN蛋白的功能以及与青光眼发生病理的机制还不很清楚。最初的研究中［7］，学者们注意到无论在体外的GST蛋白黏附测验还是在体内的免疫沉淀试验都能观察到FIP-2 克隆与E3-14.7 K 蛋白相互作用。FIP-2能引起E3-14.7 K 重新分布到细胞核的周围。试验中还发现在人类胚肾293细胞FIP-2能够阻断E3-14.7 K对TR55(TNF recepter 55)杀伤的保护作用，而且这种抑制作用依赖于FIP-2 与14.7 K的相互作用。另外，FIP-2 的表达能够被TNF-α诱导，并表现出时间依赖的方式。研究者推测FIP-2可能是TNF-α信号途径中的一个重要的组成部分。而在E3-14.7 K 和外源性TR55缺乏的情况下，FIP-2的高表达并不能激活细胞死亡。因此FIP-2可能是利用了一些细胞因子来激活细胞的凋亡，能够将平衡移向凋亡的方向。

    TNFα在眼睛中的作用，分布及其对眼疾病的潜在影响已经被研究过。例如在青光眼患者的视乳头TNFα和TNFα受体R1的表达均明显上调［22］。现在已知道神经胶质细胞在缺血、机械拉伸、升高流体压力等已知的导致神经节细胞变形的因素的刺激下，分泌TNFα将明显增加［23］。另外，一种遗传性视网膜变性模型的老鼠上，也发现TNFα处在高水平的状态。种种迹象说明TNFα在青光眼视神经节细胞的凋亡中起到特殊的作用。在小梁网，金属蛋白酶金属蛋白组织抑制物是小梁网外流装置的关键调控子［15］，而TNFα调控着金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制物的表达。

    FIP-2还参与了细胞塑形的过程。有证据显示FIP-2在舞蹈病蛋白（Huntingtin）与Rab8蛋白的联系中起某种作用，形成一种复杂的调控细胞膜交换和形态发生学的机制。试验表明，在小梁网细胞，FIP-2蛋白可能与Huntingtin和Rab8蛋白形成复合物。而Rab8是一种已知的引起细胞基本形态改变的小GTP酶。而其他的研究［24］也已经证实Rab8和FIP-2（OPTN）均可以引起纤维肉瘤HT80细胞的突起生长，因此学者们推测FIP-2（OPTN）和Rab8和Huntingtin有调控细胞形态发生的作用。

    OPTN保护作用的依据还不充分，Rezaie［4］等通过分子遗传学的调查，发现OPTN基因突变型在POAG患者中的发现率远高于正常对照组，统计学相差非常显著。Rezaie等的资料清晰的显示OPTN基因突变是许多POAG的发生原因。另外，他们还发现体外培养的OPTN基因E50K突变的病人中真皮纤维细胞产生的OPTN蛋白量显著低于正常人真皮纤维细胞。因此推测野生型OPTN蛋白应该起到的是一种保护性的作用。

    Jason L等［24］ 学者观察了在高眼压、TNFα刺激、地塞米松处理等多种青光眼高危因素条件下，体外培养的小梁网细胞中OPTN基因的表达情况，发现在第二天OPTN基因表达开始增加，在第七天表达达到顶峰（＋57％），与以前报道的小梁网自身的生理反应机制相吻合，但当生理反应已经消失的情况下，OPTN基因表达的反应仍然存在。结合OPTN基因突变型相对野生型更容易导致POAG的发生。作者推测在小梁网细胞，高表达的OPTN也不太可能是一种损害性的作用，而是通过改变细胞骨架的形态，降低房水外排的阻力，增加外流的。

    综上所述，OPTN在眼睛中的作用还没有完全阐明。已经明确的是OPTN蛋白是TNFα信号传导途径中的重要一员，在视神经中它可能平衡或者调控E3-14.7 K蛋白以及TNFα的功能。不同条件下OPTN也许起到的是诱导凋亡或保护抑制凋亡这样完全相反的作用。

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