【摘要】  核因子-κB是广泛存在于细胞内具有多向性转录调节作用的蛋白质因子，它对视网膜神经节细胞、色素上皮细胞、感光细胞的多种病理过程有影响，并与老年黄斑变性、视网膜新生血管形成等疾病有关。

    视网膜是视觉最关键的神经组织，损伤后不能再生，而代之以神经胶质细胞。其致病因素有炎症、血管性疾病、代谢性疾病等。核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是广泛存在于细胞中具有多向性转录调节作用的蛋白质因子，能与多种细胞因子的κB位点结合，介导基因的过度表达，导致视网膜细胞凋亡和新生血管形成，参与许多视网膜疾病过程。

    1 NF-κB结构与功能

    1.1 NF-κB结构与作用机制 一般情况下，NF-κB1（多肽链，50kDa）和Re1A（多肽链，65kDa）以及抑制因子IκB（inhibitoryκB）共同结合形成三聚体，以无活性形式存在于细胞质中。在细胞质中的多种致病因子，如缺氧、缺血等，引起NF-κB诱导激酶的活化，然后激活IκB激酶，导致IκB的磷酸化和蛋白水解，从三聚体上脱落。活化的NF-κB进入细胞核，结合到靶基因启动子或增强子的κB位点，引起多种基因转录和相关蛋白质合成。其中，磷酸化作用在激活NF-κB的几条途径中起着关键作用 ［1］ 。

    1.2 NF-κB与眼表结构的关系 Yoshida认为，IκB是哺乳动物角膜和结膜形成所需的特殊物质，此功能是通过NF-κB活化来完成的 ［2］ 。
   
    1.3 NF-κB与全身系统疾病的关系 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与APO-1/FasL（细胞死亡的信号途径之一）是一对功能相互依存的分子，在多种病理过程中诱导细胞凋亡，一方面，NF-κB可以通过控制TNF-α的表达，具有抗凋亡作用;另一方面，NF-κB在Fas连接蛋白（FasL）诱导的细胞凋亡中起抑制性作用 ［3］ 。Gozal等认为，在巨噬细胞中NF-κB的激活具有双重作用，即促进凋亡和抗凋亡 ［4］ 的作用。电离辐射也能诱导NF-κB的激活，但不同组织中，NF-κB的亚单位增加的幅度不一样，提示NF-κB的活性是细胞对外应激的重要机制 ［5］ 。此外，脑组织中NF-κB的活性降低可加速缺血神经元细胞的死亡速度和程度 ［6］ 。布洛芬和消炎痛可抑制NF-κB的活性，因此引起DR6（NF-κB作用的靶基因）的mRNA和蛋白水平降低，从而抑制TNF-α所致炎症反应 ［7］ 。

    2 NF-κB在视网膜疾病中的作用
   
    2.1 NF-κB与血糖的关系 Yerneni等将猪的血管平滑肌细胞置入高糖（HG）培养基（25mmol/L）和正常糖含量（NG）培养基（5.5mmol/L）中，用免疫学方法测定培养基抽提物NF-κB的活性，发现HG可激活NF-κB，并且细胞因子（TNF-α、IL-1β）和生长因子（血小板活化因子、类胰岛素生长因子-1、表皮生长因子）在两种培养基中都能诱导NF-κB活性，其中，HG状态时更明显。因此，他们认为HG所诱导NF-κB的活性增加在糖尿病视网膜血管病变的加速发展中起关键作用。HG还引起白细胞黏附，从而导致血液-视网膜屏障破坏，毛细血管失去灌流，内皮细胞损伤和死亡，这也是由NF-κB介导所致 ［8］ 。Wong观察到糖尿病病人视网膜毛细血管外膜细胞呈现选择性退化，推测是由于血液因子促进有丝分裂活性改变，也与毛细血管外膜细胞固有的特性有关，是对代谢损伤的增生性反应 ［9］ 。Romeo等 ［10］ 发现糖尿病视网膜毛细血管外膜细胞中NF-κB活性明显增加，而内皮细胞中为阴性;同时，仅仅在糖尿病合并视网膜毛细血管外膜细胞NF-κB阳性者中，观察到微血管细胞凋亡和毛细血管增生，严重影响视力。在体外试验中，HG也仅仅激活视网膜毛细血管外膜细胞中的NF-κB，而内皮细胞并没有观察到NF-κB活性增加，且凋亡只发生在毛细血管外膜细胞。毛细血管外膜细胞的死亡机制是HG诱导NF-κB活性增加，导致毛细血管外膜细胞中Bax和TNF-α过度表达，从而选择性启动凋亡程序 ［10，11］ 。

    2.2 NF-κB与氧化应激反应 在视网膜的氧化应激反应中也检测到NF-κB的活性改变 ［5］ 。在视神经切断手术或轴索显微手术中，视网膜细胞因为缺氧、神经营养丧失而坏死，采用NF-κB抗体和嗅乙非啶双重染色观察NF-κB的活性，NF-κB仅仅能在活细胞中被发现，使用NF-κB抑制剂则加速视网膜神经节细胞死亡，说明应激反应激活NF-κB可以保护视网膜神经节 ［12］ 。

    2.3 NF-κB与炎症反应 许多研究证实NF-κB在炎症反应机制中起重要的调节作用，Castagne认为轴索显微外科手术诱导的神经细胞死亡与细胞的氧化还原状态和基因表达有关，NF-κB对视网膜神经节细胞的作用可能是双向的，抑制或促进细胞死亡，治疗上应以抗氧化为主 ［13］ 。

    2.4 NF-κB与视网膜新生血管形成 缺氧可诱导视网膜新生血管形成，Yoshida证明在大鼠缺氧性增生性视网膜疾病中，新生血管形成之前，就可在视网膜神经胶质细胞和新生血管细胞中检测到NF-κB活性和中性粒细胞化学趋化因子（CINC）的升高，并且，在CINC着色之前，就可检测到NF-κB的活性升高。他们认为缺氧引起NF-κB的活性升高，后者导致CINC激活，引起视网膜的增生性反应并促进新生血管形成。此外，CINC还能诱导大鼠角膜新生血管形成 ［14］ 。

    2.5 NF-κB与感光细胞凋亡 在强光诱导的视网膜氧化应激反应中，NF-κB可保护感光细胞，减少凋亡。Krishnamoorthy实验中用可见光（4.5mW/cm 2 ）引起小鼠661w细胞氧化损伤导致凋亡，免疫细胞化学分析发现，氧化应激可导致NF-κB之亚单位p65、p50和IκB的损耗，661w细胞核和细胞器碎片中测得的NF-κB水平明显下降，推测与Caspase-1有关，NF-κB大幅度下降则应激诱导的661w细胞凋亡加速 ［15］ 。此外，Bcl-2/Bax的高比率也能保护661w细胞免受氧化物的损害，这与NF-κB保持较高活性有关 ［16］ 。Wu等发现强绿光可诱导小鼠感光细胞变性退化，光刺激1h时，核周NF-κB活性明显增加，3h时，p65蛋白（NF-κB的亚单位）增加，6h时，IκB-α的水平上调，12h时，NF-κB的mRNA表达达最大值。因此，他们认为，强光能在活体感光细胞内激活NF-κB ［17］ 。

    2.6 其它 老年性视网膜黄斑病变中，视网膜色素上皮细胞（RPE）有两种雌激素亚型表达，它们的作用通过NF-κB来进行，导致老年性黄斑变性 ［18］ 。Cinatl等的试验证实，NF-κB能激发巨细胞病毒（HCMV）在RPE内复制 ［19］ 。 

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