2 线粒体功能障碍

    众所周知，线粒体这个特殊的半自主性细胞器是细胞内的动力工厂，其结构与功能的正常发挥，是源源不断地为细胞提供各种生命活动所需能量的基础。细胞凋亡是生理性的细胞死亡过程，线粒体与细胞凋亡关系密切。虽然细胞凋亡过程中线粒体仍能维持其结构的基本正常，但功能已发生显著变化，如：线粒体内腔通透性增大、内膜跨膜电位△Ψ下降、能量合成水平显著降低等。各种凋亡诱导信号使线粒体膜通透性增加，引起细胞色素C凋亡，蛋白激活因子和凋亡诱导因子等细胞凋亡启动因子从线粒体内释放，在凋亡信号转导中起重要作用。自由基对线粒体的损害也是引起凋亡的重要因素。线粒体疾病的共同特点都是线粒体DNA(mtDNA)的异常(突变)，导致呼吸链传递或氧化磷酸化功能缺陷而引起的。由于线粒体功能障碍引起的视神经变性疾病有以下共同临床特征：(1)对称性的视力下降；(2)急性视力下降和高频对比敏感度的降低；(3)早期严重的色觉障碍；(4)中心视野的缺损；(5)视盘颞侧的萎缩；(6)乳头黄斑束的优先受损[16]。

    3 视神经变性性疾病的病理生理学改变及意义

    无论是获得性的还是遗传性的视神经变性性疾病，为什么线粒体功能障碍会特异性地作用于RGC和视神经呢？

    这与视神经的解剖特点有关。由RGC形成的轴突作为非髓磷脂化的视网膜神经纤维层集中在视神经头端，穿过筛板前区、筛板区进入视神经，只有在筛板后区才有髓磷脂鞘包绕，这种特殊的解剖结构有着深远的功能性的含义。线粒体的生物合成发生在细胞体，然后沿着视神经轴突运送到突触末梢。组织学和组织酶学的资料显示：非同源性的线粒体是沿着视神经轴突非对称性地分布，这与其结合传递信息的功能需要是吻合的[17]。电镜下显示筛板前区线粒体数量特别丰富，而一旦在筛板后区获得髓磷脂包绕后，数目急剧减少。线粒体不对称的分布最能符合转运的需要：前部无髓磷脂部分的活动要求能量高，因此与后部有髓磷脂部分的跳跃式传导相反，它是潜在沿着无髓磷脂部分传导，非跳跃式的。线粒体的转运是ATP依赖性的过程，任何由于线粒体功能障碍导致的能量衰竭，都会潜在性地影响轴突转运，包括线粒体自身的转运[18]。

    在组成视神经的纤维中，直径小的大多属于乳头黄斑束，它们对能量的需求较高，当有视神经变性、能量衰竭时，最易受损的就是这些纤维。临床表现为中心视力的下降。另外，在LHON、CEON患者以及模拟CEON的小鼠模型上均可发现相关的证据，比如：筛板前区神经纤维层的肿胀、空泡，乳头黄斑束的缺失，眼底视盘的水肿等[19]。

    导致RGC死亡的级联反应可能很复杂，而且其他许多潜在性的因素尚需证实。例如：能量衰竭时，为什么其他类型的细胞像视网膜色素上皮细胞和光感受细胞一样通常不会受累？近来Barrientons和Moraes建立了一种不完全的复合体Ⅰ功能障碍的细胞模型显示，除了呼吸链的部分功能受损外，ROS的过多堆积是另一重要原因。而且，髓磷脂鞘的作用不可低估。Sadun AA等[20]推测那些因14484/ND6突变的部分LHON患者，后来视力的康复，可能就是由于裸露轴突的重新髓磷脂化。许多线粒体疾病都有髓磷脂的脱失和空泡变性的特点，在LS表现得尤为突出。ROS的慢性积聚最可能影响筛板后区，其受损程度取决于组织和细胞对ROS增加的抵抗力[21]。假定LHON中RGC的死亡是凋亡，那么在其他的视神经疾病中也是类似的。RGC的凋亡在视神经的筛板后区可见到，在青光眼中也有证实。但是捕捉RGC经历凋亡的形态学变化的可能性很小。前面提到的Barrientons和Moraes建立的细胞模型显示了ROS积聚的压力和随之发生的凋亡是部分复合体Ⅰ功能障碍的主要特点，但是细胞死亡的中间形式可以在一种模式与另一种模式之间来回转换，这是可识别的。此外，LS、LHON、TAA、CEON等细胞死亡的不同时机，可能与死亡途径的实施不同有关，但这些途径均是线粒体功能障碍促成的。同样，RGC死亡是发生在末梢轴突逆向的过程中还是原发在RGC细胞体内，这也是可识别的。

    研究这些视神经疾病的发病机制，期望能够在不久的将来找到能够最大限度缓解这些病变的治疗方案。

    4 治疗的进展与展望

    目前对于视神经变性性疾病和线粒体功能障碍的治疗仍令人困惑，很多仍处于动物试验阶段，尚未用于人体[22]。目前基因介导治疗的研究主要集中在3个方面：(1)增加呼吸链活性和ATP结合率；(2)清除过多的氧化物的堆积；(3)限制或阻止凋亡的级联反应的发生[23]。

    研究这些视神经疾病的发病机制，期望能够在不久的将来找到能够最大限度缓解这些病变的治疗方案。

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