FK506(tacrolimus)是日本Fujisawa实验室于1979年首次从Tsukubaensis链霉菌第9 993株发酵产物中提纯的一种抗生素。除抗真菌作用外，具有很强的免疫抑制作用，其效力比应用较广的环孢霉素A(cyclosporin A,CsA)高近100倍。1985年，Starzl等［1］首次用于抑制人体肝脏、肾脏和胰脏移植的免疫排斥反应取得了突破性的成功。在眼科领域已开始用于治疗自身免疫性眼病，如葡萄膜炎、过敏性结膜炎、特发性视网膜炎、Cogan综合征等，但在眼科领域的文献报道较少，尚处于临床探索阶段，其中以治疗自身免疫性葡萄膜炎尤为重要。

　　1　FK506的作用机制

　　Tacrolimus(以前称为FK506)是一种具有免疫抑制活性的大环内酯类抗生素。虽然在结构上与CsA完全不同，但作用方式是相似的，其治疗效果和毒副作用都是通过抑制细胞增殖的信号传递通道发生的。Tacrolimus连接一个FK506粘合蛋白(FK506BP)，这种复合物抑制钙神经硷磷酸酶(calcineurin)，从而抑制一些钙参与的反应，如白细胞介素-2(IL-2，T-细胞增生需要的成分)的基因转录、硝酸氧化物合成酶激活、细胞脱颗粒及凋亡；Tacrolimus可以通过FK506BP形成激素受体复合物，阻止激素的降解，而增强糖皮质激素和黄体酮的功能。它可以增强生长转化因子β 1基因的表达(与CsA相似)。Tacrolimus阻断T-细胞受体抑制T-细胞增殖(1型T-细胞比2型T-细胞先被抑制)，使T-细胞介导的细胞毒性被削弱。通过抑制T-细胞衍生生长因子而影响B-细胞生长和抗体形成［2］。

　　2　动物实验研究

　　用FK506治疗鼠眼和猴眼的实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的结果表明：FK506有独特的免疫活性：(1)作用强而持久；(2)治疗效应出现在疾病发生后；(3)选择性地抑制S-抗原致敏的细胞免疫反应；(4)诱导免疫耐受和抗原特异性抑制细胞的活性；用食鱼鼠作供体，Lewis鼠作受体进行角膜移植导致角膜排斥反应，2～3wk后出现:(1)移植片水肿、混浊及新生血管形成；(2)免疫细胞浸润；(3)高度混合白细胞反应(MLR)。全身应用环孢霉素(每天10mg·kg-1)或FK506(每天3mg·kg-1)后即可抑制排斥反应，3g·L-1FK506滴眼也可延长移植片的存活［3］。Fujino等［4］以S抗原致敏的猴眼葡萄膜炎为模型研究FK506的作用，当注射剂量为每天0.5mg·kg-1时，所有的免疫猴眼不发生葡萄膜炎；治疗剂量为每天0.25mg·kg-1时，4只猴的2只发生葡萄膜炎；治疗剂量为0.125mg·kg-1时，4只猴中1只发生葡萄膜炎，FK506在一定程度上抑制S-抗原引起的细胞和体液免疫反应。

　　3　临床疗效观察

　　FK506的临床应用始于日本，最近在日本进行了一个多中心临床研究：用FK506(剂量每天0.05，0.1或0.2mg·kg-1)治疗40例眼后节难治性葡萄膜炎(其中47%的病例对环孢霉素无效)，平均观察26.2wk±12.4wk，60%的病例得到改善［3］。Ishiokad等［5］治疗的8例Behcet病中，5例炎症改善，1例无变化；5例Vogt-Koyanagi-Harada综合征中，4例炎症改善，1例无变化；治疗交感性眼炎1例炎症改善；治疗视网膜血管炎1例无变化。Mochizuki等［6］治疗激素或环孢霉素不能控制的Behcet病5例及视网膜血管炎3例，每12h口服1次，剂量为每天0.05、0.10、0.15或0.20mg·kg-1，观察期为21.6wk±7.8wk，效果以视力及炎症改善来判断，每天0.05和0.1mg·kg-1的剂量是无效的，而每天0.15和0.2mg·kg-1的剂量是有效的。

　　4　常用剂型及最佳剂量

　　FK506的眼科常用剂型有口服、滴眼和球结膜下注射。邱山修一的研究表明：球结膜下注射后FK506可在结膜、角膜和巩膜中达到较高浓度：在虹膜、视网膜及脉络膜可达到中等浓度，而房水、晶状体、玻璃体及全血中的浓度极低，故可避免引起白内障及全身副作用。

　　Pleyer等［7］用FK506滴兔眼后间隔30、60及120min用免疫测定法测定眼球组织中的浓度发现：用油溶解的FK506(OD-FK506)滴眼后FK506存在于结膜、角膜及巩膜浓度最高(200～1 200ng·g-1)，在房水和玻璃体的浓度很低(0.2～1.0ng·g-1)；而用脂质体结合的FK506(LIP-FK506)滴眼后，在眼球各种组织的浓度都较高(P＜0.05)，在房水(5～28ng·g-1)和玻璃体(12～22ng·g-1)中的浓度大大高于OD-FK506，在观察期内LIP-FK506组的FK506浓度高于有治疗作用的浓度范围。这2种剂型组，FK506在血清中的浓度都极低(0.2ng·g-1)。这一研究结果表明脂质体是一种有希望的FK506滴眼剂载体。Hikita等［8］比较了0.5g·L-1FK506、3g·L-1FK506及10g·L-1醋酸强的松龙滴眼对Lewis鼠的内毒素性葡萄膜炎(EIU)的作用，结果表明：尽管FK506的作用不及醋酸强的松龙，3g·L-1的FK506产生了有意义的作用，且FK506的血浓度很低(2.0μg·L-1)，可用于有禁忌滴用激素的前葡萄膜炎。Mochizuki等［3］认为：FK506同其它免疫抑制剂联合应用可获得更好的疗效和更少的副作用；低剂量的FK506(每天0.1mg·kg-1)联合地塞米松(每天0.01mg·kg-1)可对EIU产生更强的抑制作用。

　　Mochizuki等［9］治疗53例病人(Bechcet病41例，Vogt-koyanagi-Harada病5例，特发性视网膜血管炎4例，其它葡萄膜炎3例)，口服FK506 12wk，总有效率为76.5%，且治疗结果取决于剂量：剂量为每天0.05、0.10、0.15及0.20mg·kg-1时，有效率分别为38%、60%、83%及79%.根据这个结果，作者建议剂量控制在每天0.10～0.15mg·kg-1。

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