【摘要】真菌性角膜炎致盲率极高，易与细菌及病毒感染混淆，从而导致早期误诊，错过最佳治疗时机。本文对真菌性角膜炎的诊断、鉴别及治疗新进展作一综述。
【关键词】 真菌性/角膜炎 病理学 诊断 治疗
Advance of diagnosis and treatment of fungal keratitis
Peng Li, LiangMao Li, ShiJin Pan
Department of Ophthalmology, No. 181 Central Hospital of PLA, Guilin 541002, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Abstract
Fungal keratitis is a disease with highly blind rate. Because of easily confusing with bacteria and virus infection, patients always lose optimal curative opportunity with misdiagnosis at early stage. We reviewed the new advances of the diagnosis, differentiation and treatment.
KEYWORDS: fungal keratitis; pathology; diagnosis;treatment
0引言
真菌性角膜炎是由致病真菌感染引起的致盲率极高的一种角膜病变。近年来随着糖皮质激素和抗生素的广泛使用，角膜接触镜佩戴的普及，其发病率有增加趋势[1,2]。真菌性角膜炎病程相对较慢，多有植物性外伤史或角膜接触镜佩戴史，临床症状上有一些特征性表现，但与细菌及病毒性角膜炎有相似的眼部刺激症状，并且有较多患者病史及临床表现不典型或合并多重感染，在疾病早期易误诊、漏诊。临床诊断的失误会造成治疗的失误、延迟，可能会对患者造成严重的后果，如角膜溃疡穿孔、眼内炎甚至眼内容物剜除，这些都是真菌性角膜炎致盲的重要因素。所以该病的早期诊断及合理的治疗方案是病情发展转归的关键，在此就真菌性角膜炎的诊断、鉴别及治疗新进展作一总结。
1真菌性角膜炎的诊断
1.1病因 致病的真菌株有些是人类的寄生物，但绝大多数是存在于泥土及潮湿的环境中，所以本病多见于植物性外伤（树枝、稻草及麦秆等擦伤），剔除泥土、砂石等角膜异物后或有角膜接触镜佩戴史[3]。广谱抗生素的使用扰乱了细菌和真菌的共生现象；局部应用糖皮质激素使角膜组织抵抗力下降，促使真菌在角膜内增殖而致病。真菌在角膜内生长时产生蛋白分解酶，能进一步加重对角膜的破坏，并使真菌在角膜组织内扩展。
1.2病原体 尽管真菌在其生物学和形态结构方面有许多共同特征，但真菌性角膜炎的病原体在全球不同国家和地区、不同年代均差异很大，在我国，近几年也有很大变化。20世纪80年代，在英美日等国家该病病原体以丝状真菌(60%)多见，其中，镰刀菌(52%)为优势菌，曲霉菌仅占8%；其次为酵母菌，占17%。20世纪90年代，美国南部南弗里达州[4]的统计数据为镰刀菌占62%，以尖镰胞菌为最多；美国北部[5]以白色念珠菌为最多；在亚洲，印度南部[6]曲霉菌占40.1%，镰刀菌占16.4%，白色念珠菌占8.2%；孟加拉国[7]曲霉菌占13%，镰刀菌占7%。在我国，导致真菌感染最常见病原体的地位排序也在逐渐变迁，1981年范德彰[8]报道最多见的是曲霉菌属占60.3%，其中烟曲霉菌占21.3%，其次是镰刀菌属占21.1%，其中腐皮镰刀菌为优势菌；而王丽娅[9](2000年)的统计结果表明，华中(郑州)、华北(石家庄)地区的主要致病菌属基本相同，依次为镰胞菌属、曲霉菌属及青霉菌属；华南(广州)地区1975/1986主要致病菌依次为曲霉菌、镰胞菌属、青霉菌属，值得重视的是：1989/1997则依次为镰胞菌属、曲霉菌属、弯胞菌属。总之，近10a致病菌种的临床地位发生了重大变化，镰胞菌属已成为目前我国真菌性角膜炎的首要致病真菌，尤其是茄病镰胞菌属。
1.3临床病理改变 真菌性角膜炎的临床病理标本以往主要是眼球摘除术及眼内容物剜除术的送检组织，普通病理检查见角膜病变为典型的化脓性炎症改变，其间可见菌丝及孢子，送检标本镜下观察以大量中性粒白细胞浸润为其特征，并伴有不同程度的组织坏死和脓疡形成，炎症明显处角膜基质纤维轻度肿胀，排列紊乱，重者基质细胞崩解，失去细胞结构，呈凝固性坏死改变，晚期病例可见肉芽肿性炎症改变，可见多核白细胞环绕真菌。随着真菌性角膜炎的诊断及穿透性角膜移植手术的开展，近年其临床病理研究的报道有所增加，付怀平[10]通过对21例真菌性角膜炎病变角膜的病理组织学检查，总结其组织病理学特征为(1)角膜上皮不规则脱落，前弹力层炎性改变，基质层脓疡形成，病灶周围基质内有分离的小脓疡，随着病情进展邻近的脓疡融合；(2)真菌菌丝沿角膜平行蔓延，部分切片可见菌丝垂直穿透基质层通过后弹力膜形成化脓灶；(3)化脓灶内以中性粒白细胞浸润为主，并见纤维素样物及凝固性坏死的板层结构；(4)在坏死灶内很少见到完整菌丝，而在周围基质内则有大量菌丝及孢子；(5)后期可出现纤维化、肉芽肿样反应；(6)选用特殊染色，PAS染色真菌为鲜红色，Grocott六胺银核固红亮绿法染色，各种真菌菌丝及孢子均为黑色。不同菌属在角膜内的生长方式有所不同，镰刀菌属还表现出不同的生长方式，考虑为同一菌属的不同菌种在角膜的生长方式可能并不一致。这些结果与以往动物实验有相符之处。目前国内外有关真菌性角膜炎的临床超微结构研究报道较少。Ishida[11]对角膜移植术中获取的镰刀菌感染的病变角膜进行光镜和电镜研究，发现组织学上菌丝已穿过后弹力层，尽管使用了大量抗真菌药物，真菌仍保留完整的细胞壁、细胞质等结构，菌丝周围有巨噬细胞，并提出真菌感染一旦穿过后弹力层，穿透性角膜移植是有效的治疗方式。
1.4临床表现 该病发病相对较慢，起初仅有异物感、刺痛感等常见眼部刺激症状，伴有视物模糊，自觉症状较轻微。结膜可有混合性充血，角膜中央部溃疡灰暗，形状不规则，浸润深度不一，表面干燥易碎，粗糙不平稍隆起，四周有黄边。病变周围的早期点状浸润可完全脱落，渐即深入，使实质浅层液化，形成一窄槽。病变早期可有角膜后沉着物(keratic precipitate,KP)，溃疡进展时，有时呈羽毛状突伸向外，或见其周围实质内有“卫星”状浸润蔓延（菌丝），同时也向深层进展，伴有严重虹膜睫状体炎反应时，可出现前房积脓。如病情未及时控制，坏死组织脱落，角膜穿孔，前房消失，最终导致失明。综合文献[8,12,13]，目前公认的最具有代表性的临床体征为：(1)菌丝苔被：附着角膜溃疡表面的菌丝及坏死组织；(2)菌丝灶：是菌丝长入角膜基质的病灶；(3)反应环：在菌丝灶周围有一圈炎性细胞浸润，宽约1mm，是机体对菌丝的防御反应；(4)分界沟：位于菌丝灶和反应环之间的沟状凹陷；(5)粥样内皮斑(Endothelialplaque)；(6)新生血管；(7)前房积脓：约50%患者出现前房积脓。
1.5检查与检验 （1）裂隙灯检查：真菌所致角膜溃疡与其菌种、感染时间长短、及个体差异有一定关系。在裂隙灯下典型的溃疡病灶呈灰白色，欠光滑，外观干燥粗糙，呈“牙膏状”，略高出平面。溃疡与周围健康角膜分界大多清楚，角膜实质浸润致密。通过裂隙灯可清楚看出溃疡的结构及特征，但只能作出初步诊断，确诊还须靠刮片及培养。（2）刮片染色：目前最常用的是氢氧化钾湿片法，也可用Gram染色及Giemsa染色[14]。注意取材时在靠近溃疡边缘的浸润致密处刮去溃疡坏死组织。（3）真菌培养：当角膜刮片及直接镜检均不能确诊时，就应进行真菌培养。取约0.5mm大小坏死组织用于培养，一般次日可见真菌生长，如观察5～7d仍未见真菌生长，可视为阴性。通过真菌培养可鉴别不同真菌，但时间太长，不利于早期诊治。（4）角膜组织活检：当角膜刮片及真菌培养均为阴性，临床上又高度怀疑为真菌性角膜炎时，可考虑作角膜组织活检以确诊[15]。（5）其他较新的诊断技术：A共焦显微镜技术[16]：该技术可从细胞水平对角膜进行检查，无创、快速、阳性率高，是早期简便快速的诊断方法。但价格昂贵，受患者配合及角膜具体情况影响较大；B PCR检测[17,18]：应用聚合酶链反应，标本要求低、快速、阳性率高，可以鉴别病原体种类；C植物凝集素标记的检测方法[19]：特异性、敏感性较好。
1.6鉴别诊断 多有植物性外伤史；角膜浸润呈浅在的圆盘状，有混浊的中心区和外圈一环形混浊区；病程虽慢，但顽固，并逐步深入，溃疡表面坏死组织不易拭脱；抗生素治疗无效，有时助长其发展；主诉症状较轻但溃疡情况较重；藉以角膜刮片及培养等鉴别确诊。
1.7分型 真菌性角膜炎的科学分型有利于指导临床治疗及判断预后，目前较理想的分型方法是按感染菌种及组织形态学分类[12,20]。（1）按角膜损害形态和发展过程分可分为浅在型与深在型。A浅在型：病灶位于角膜中央或旁中央，刺激症状轻，眼疼不明显，病灶区有菌丝苔被呈损害性隆起，早期即可出现后壁皱褶和KP，可伴有前房积脓，角膜病损亦可呈束状、蚕食状、树枝状等多样形态，表现较温和，病程可达数周及数月，对药物治疗反应较敏感；B深在型：累及深层，症状可急骤，有的呈匍行性溃疡外观，可有粥样KP及粘稠的前房积脓，虹膜炎反应较重，易于出现角膜穿孔。（2）按致病真菌菌种分：A丝状霉菌性角膜炎，包括镰刀菌、曲霉菌、头孢子菌、青霉菌等，其中以镰刀菌及曲霉菌感染为常见，镰刀菌所致角膜溃疡症状重，破坏性强，可致角膜穿孔[21]；B酵母性角膜溃疡，包括白色念珠菌等，多为条件致病菌，溃疡浅，病程长，较少穿孔。（3）按真菌在角膜组织中的生长方式分：A表层(水平生长)型，真菌为表层地毯式生长，对真菌药物效果好，刮片阳性率高，是板层角膜移植的适应证；B局灶(板层生长)型，病灶较局限，真菌能垂直和斜行生长，抗真菌药物因穿透性差，疗效不佳，行穿透性角膜移植效果好；C弥散(垂直和斜行生长)型，为临床较严重的真菌感染，有特异的真菌感染伪足、卫星灶等，抗真菌药物往往无效，板层移植为禁忌。
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