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2真菌性角膜炎的治疗
首先应将溃疡表面的坏死组织尽可能的搔刮清除掉，可应用碘酊烧灼溃疡面。本病治疗较困难，有时需联合用药及手术等多种疗法方可奏效。
2.1药物治疗
2.1.1药物种类 (1)多烯类(polyenes)：作用机制是与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，改变细胞膜的通透性，导致细胞内钾离子、氨基酸、核苷酸等重要物质外漏，从而破坏细胞正常代谢，抑制其生长[22]。多烯类药物对真菌细胞膜的破坏程度有剂量相关性，然而，超过一定浓度后则不能再增加药物剂量，否则将影响人体细胞的细胞膜而出现药物的毒性作用。那他霉素(natamycin)或匹马霉素(pimaricin)和两性霉素B(amphotericin B,AmB)是目前在眼科领域应用的多烯类药物。那他霉素是第一种被美国FDA批准生产的眼局部用抗真菌药，抗真菌谱很广，包括镰刀菌属、曲霉菌属、枝顶孢霉属、青霉属、毛双孢属和念珠菌属等。那他霉素水溶性差，其50g/L的混悬液性质稳定，并能很好地粘附于角膜，使用无痛苦，无继发角膜损伤[22]。其缺点是价格昂贵。AmB常为抑真菌药，偶为杀真菌药，这取决于血清中所能达到的药物浓度和病原菌的敏感性，其发挥最大药效的pH值为6.0～7.5。其给药方式有静脉、局部和玻璃体内等途径。静脉给药常用50g/L的葡萄糖溶液（不能用盐水，因其可导致药物沉淀）配成0.1g/L的浓度滴注，推荐剂量为1mg/(kg·d)。全身用药者约80%发生肾毒性，头痛、寒战、发热和食欲减退也很常见，其他副作用包括中度贫血、恶心呕吐、胃肠痉挛、腹泻和血栓性静脉炎等。AmB脂质体的应用则能减少副作用并增加疗效[23]。局部应用的AmB溶液浓度为1.5～3g/L，应用灭菌注射用水新鲜配制，且要低温和避光保存，每30～60min滴用1次，其副作用主要是可能出现角膜毒性。局部制剂还有5～20g/L的眼膏。因结膜下注射可产生严重的毒性反应而不再推荐使用。AmB胶原膜缓释系统可提高患者对治疗的依从性和提供稳定的药物浓度，但不适当的使用可使毒性反应增加[24]。其它多烯类抗真菌药还有制霉菌素、曲古霉素、克念霉素、汉霉素和萨拉霉素等，但在眼科应用很少。(2)氮唑类(azoles)：作用机制是通过竞争性抑制真菌羊毛固醇14A去甲基化酶(P45014DM)，使羊毛固醇蓄积，细胞膜结构功能组成成分麦角固醇生物合成缺乏而产生药效。除氟康唑外的氮唑类药物在眼内所能达到的药物浓度均很有限，故在眼部应用时被认为是一种抑菌剂[25]。此外，由于人体内普遍存在P450酶系，故该类药物存在一定的肝、肾毒性。其代表药物有咪康唑(miconazole)、酮康唑(ketoconazole)、益康唑(econazole)、氟康唑(fluconazole)和伊曲康唑(itraconazole)等。咪康唑在眼部的应用常用10g/L溶液或采用结膜下注射治疗(5～10mg/次)，后者疗效较佳。酮康唑是一种口服吸收良好的广谱抗真菌药物(200mg，1次/d)，其吸收依赖于胃液的pH值，故西咪替丁等抗酸药不应与其同服。益康唑是咪康唑的脱氯衍生物，局部应用对上皮穿透力强，常用10g/L软膏或乳膏。Prajna等[26]用20g/L益康唑眼药水与50g/L那他霉素进行随机临床对照试验，治疗FK患者116例，发现两者疗效无显著差异，认为20g/L益康唑眼药水在治疗FK时可替代50g/L那他霉素混悬液。氟康唑是一种新型合成三唑类药物，具有稳定、水溶性好、双三唑结构、低分子量、高生物利用度和低毒性等特性，口服易穿透所有眼内组织，尤其在角膜中浓度最高，并与血清浓度显著相关，是一种很有用的眼局部用制剂[2,27]。动物和临床实验证实口服氟康唑对念珠菌、隐球菌、曲霉菌及球孢子菌感染有效，眼局部应用，尤其是结膜下注射，局部耐受性良好并对严重FK有满意的治疗效果[28]。一般应用2～10g/L眼液，每30～60min滴眼1次；10g/L眼膏，每晚睡前涂眼；口服或静脉注射100mg/d，疗程6～8wk。伊曲康唑也是一种合成的三唑类药，疏水性强，在血清中90%与蛋白结合。它在体内主要分布于脂质丰富的组织，难溶于水但口服吸收良好。其最常见的副作用为胃肠道不适，较少见者包括高脂血症、低血钾、水肿和性欲减退等。口服伊曲康唑治疗眼部真菌感染的主要缺点是其对角膜、房水和玻璃体的穿透性较差[29]。口服剂量200mg/次，1次/d，常不超过3wk。除上述药物外，尚有几种广谱强效的氮唑类抗真菌药物正在评估中，包括活力康唑(voriconazole)、普沙康唑(posaconazole)和拉夫康唑(ravuconazole)。活力康唑是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物，在与氟康唑、伊曲康唑和AmB的对比研究中发现，活力康唑具有更广的抗菌谱，尤其是对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染有较好疗效[30]。普沙康唑是伊曲康唑的结构类似物，对念珠菌、新型隐球菌和曲霉菌等有较好活性[31]。拉夫康唑对多种真菌有较高活性，尤其是念珠菌[32]。(3)其它化合物:A聚六甲撑双胍(polyhexamethylenebiguanide,PHMB)：PHMB是一种普通的环境杀虫剂，通过作用于微生物的细胞膜，导致细胞组分外漏，并抑制其生存所必需的呼吸酶，体外实验证实具有抗细菌、真菌和棘阿米巴的活性。PHMB具有水溶性，其治疗棘阿米巴角膜炎的浓度常为0.2～0.5g/L，未见不良反应。动物实验发现，0.2g/L的PHMB对新西兰白兔的茄病镰刀菌性角膜炎有显著疗效[33]。Panda等[34]用0.2g/L PHMB治疗实验性曲霉菌性角膜炎也取得良好疗效。B洗必泰(chlorhexidine)：为一种阳离子杀菌剂，也是通过影响细胞膜的功能，进而导致细胞电解质外漏而发挥作用。其杀细菌和杀阿米巴的效果已被公认，对其治疗FK的疗效也有评估。如在孟加拉国的一项研究中[35]，将0.2g/L洗必泰葡萄糖酸盐与25g/L那他霉素在治疗FK（主要为镰刀菌和曲霉菌性角膜炎）方面进行了比较，治疗21d后，前者有66.7%的患者溃疡愈合，而后者为36%，这反映洗必泰葡萄糖酸盐是治疗FK尤其是镰刀菌和曲霉菌性角膜炎的有效药物，但不能从该研究中得出那他霉素不如洗必泰有效的结论。C磺胺嘧啶银(silversulfadiazine)：具有磺胺嘧啶和硝酸银的双重抗菌功效，其释放的银离子结合于微生物的DNA，阻止双螺旋解开，从而抑制微生物DNA复制而并不干扰上皮细胞的增殖。有研究证实10g/L磺胺嘧啶银眼膏治疗FK疗效优于10g/L咪康唑，且对镰刀菌和曲霉菌属均有效[36]。D作用于真菌细胞壁的药物：细胞壁是真菌的特有结构，含有几丁质、B或A葡聚糖和各种甘露聚糖等成分，其作用是维持细胞内的膨胀压力，保持菌体的完整性，其细胞壁的破坏必然导致菌体的溶解。由于哺乳动物的细胞中不含细胞壁，因此这类药物具有高效低毒的特点。近来研究较多的有葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素(EcB)和pneumocandin及其衍生物，几丁质合成酶抑制剂多氧酶素和尼可霉素，作用于甘露聚糖的泊拉第霉素(pradimicins)等。目前这些药物大多尚处于动物实验阶段，但由于对真菌的高度特异性，使其具有较好的发展前景，有希望成为临床上新一代的抗真菌药物并应用于眼科[25]。E嘧啶类(pyrimidines)：主要有5氟胞嘧啶(5flucytosine)，作用机制为药物进入真菌细胞后形成抗代谢物5氟尿嘧啶，从而干扰细胞内蛋白的合成。其抗真菌谱较窄，仅对念珠菌、隐球菌和曲霉菌、青霉菌的少数菌株有效，对镰刀菌无效，易产生耐药性[37]。可用10g/L溶液点眼，口服100～150mg/(kg·d)，分4次服用。F烯丙胺类及苄胺类：作用机制为抑制敏感真菌角鲨烯环氧化酶，阻断真菌细胞麦角固醇的合成，破坏细胞膜的生成，最终杀死或抑制真菌。目前临床应用较多的有盐酸特比萘芬、盐酸萘替芬以及丁萘芬等，但眼科应用较少[38]。
2.1.2抗真菌药物之间及与其它药物的相互作用 作用机制不同的药物联用常可获得协同作用，使药物用量减少，药效增加，毒性降低；反之亦然，作用机制相同的特别是同类药物联用可导致竞争性拮抗作用，使药效降低，毒性增加，并导致资源浪费。（1）抗真菌药物之间的协同作用：唑类与特比萘芬联用可协同抗念珠菌、曲霉菌属和假性阿利什霉等，而其中有些菌对单用任何药物无效[39]。伊曲康唑与尼可霉素Z对烟曲霉和黄曲霉有协同作用[40]。5氟胞嘧啶与AmB或氟康唑联用有协同作用，这是由于后两者破坏真菌细胞膜，从而有利于5氟胞嘧啶穿透进入真菌细胞发挥作用[41]。Barchiesi等[42]在体外实验中发现AmB与氟康唑或伊曲康唑联用时可协同抗新生隐球菌。然而，Louie等[43]曾进行的体外实验发现AmB与氟康唑联用时效果较单用AmB明显降低，其机制被认为是氟康唑抑制真菌细胞膜上的麦角固醇合成而减少了AmB的作用位点。对于这些相互矛盾的结果应加强分析，应看到这些研究均为体外或动物实验，而此类实验与临床结果常不一致。此外，令人遗憾的是至今很少见到眼部抗真菌药相互作用的研究报告。（2）抗真菌药物之间的拮抗作用：两种多烯类药物，如AmB和那他霉素合用时会增加药物毒性而药效并不提高[26]；氮唑类药物，如伊曲康唑与氟康唑合用与单用伊曲康唑效果相同[29]。（3）抗真菌药物与其它药物的相互作用AmB与利福平或阿奇霉素联用有协同抗真菌性，利福平是通过抑制DNA依赖的RNA聚合酶而发挥作用[44]，阿奇霉素则是一种蛋白抑制剂，可能是通过抑制真菌蛋白合成来发挥协同作用[45]。氮唑类与其它药物的相互作用：药物在体内的转化主要经肝细胞微粒体内的细胞色素P450酶(CYP450)代谢，人类约有50多种功能性CYP450基因，但参与肝脏药物代谢的主要为CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4。氮唑类药物能抑制多种CYP的活性，从而影响合用药物的疗效，甚至产生毒副作用，而有些药物也能影响氮唑类药物的代谢和疗效[46]。如克霉唑、咪康唑、酮康唑和伊曲康唑为CYP3A4抑制剂，若与需CYP3A4代谢的药物如卡马西平、地西泮、地塞米松、普罗帕酮、胺碘酮、维拉帕米、非洛地平、奥美拉唑、辛伐他汀、环孢素等合用，会导致这些药物的代谢减少，血药浓度增高，从而发生类似药物过量的毒副作用。氟康唑为CYP2C9抑制剂，与苯妥因钠、萘普生、吡罗昔康、甲苯磺丁脲、华法林等需CYP2C9酶代谢的药物合用，均可能产生药物相互作用。临床上如需全身使用氮唑类药物和上述药物时，应特别注意。此外，研究发现氟康唑与布洛芬、水杨酸钠或羟苯丙酯联合抗白色念珠菌时具有协同作用。推测这3种药物是通过改变膜活性而利于氮唑类药物渗入，共同加重真菌胞膜的损伤。联用布洛芬不仅可增加抗真菌效应，而且还可有效减轻局部真菌感染所造成的疼痛[47]。
2.1.3真菌性角膜炎药物治疗的选择 FK的治疗通常要持续较长时间，因为除AmB外的大多数抗真菌药在角膜中所能达到的有效药物浓度仅能抑制真菌的生长。如果角膜刮片直接镜检结果明确，就应立即治疗。局部应用50g/L那他霉素或1.5g/L AmB通常作为治疗表浅角膜炎的一线药，而无论镜下是否可见有隔菌丝或酵母细胞；如果病灶深，则应加以口服酮康唑或伊曲康唑或氟康唑。如果镜下可见菌丝，同时培养出丝状真菌，应首选那他霉素，其次为1.5g/L AmB；如果镜下见酵母细胞或假菌丝，培养为念珠菌或隐球菌，则首选1.5g/L AmB，那他霉素和10g/L咪康唑也可选用[48]。但对于上述选择，评价其合理性很困难，因为缺乏临床对照试验，特别是临床报告的患者数量通常很少。就不同菌属所致角膜炎的治疗而言，镰刀菌属所致者应首选那他霉素，其次为1.5g/L AmB，并可加以局部或全身应用的氮唑类药物。研究发现其所致的表浅角膜炎有70%以上的患者单用药物治疗有效，而病灶深者则相反，超过70%的患者对单用药物治疗无效。曲霉菌属性角膜炎可选用氮唑类药物(局部或口服)，辅以局部多烯类药物，其中超过80%的表浅角膜炎单用药物治疗有效，60%的病灶深者单用药物治疗无效。临床发现念珠菌性角膜炎药物治疗预后良好，且病灶深浅影响不大，可单独局部应用AmB，或联合全身应用氮唑类药物[25]。总之，在临床工作中应合理选择各种现有的抗真菌治疗措施。原则是疗效优先、局部为主、合理联用，同时兼顾患者的经济承受能力和身体状况。
2.2手术治疗 对于药物治疗10d以上病情无改善，或溃疡扩大加深，并有穿孔可能者作为手术治疗指征。
2.2.1结膜瓣遮盖术 先行溃疡清创，尽量刮净病变坏死组织至创面清洁，并将拟遮盖区域角膜上皮清除干净，以氟康唑原液冲洗溃疡创面，然后制作大于移植床的菲薄桥状结膜瓣覆盖；结膜瓣边沿应大于溃疡边沿1～2mm（角膜病灶切除，桥状结膜瓣覆盖及缝合过程均在手术显微镜下完成）[49]。
2.2.2羊膜移植 对于有条件的医院，可以用羊膜植片代替结膜瓣，亦可取得较好疗效（手术方式基本同结膜瓣遮盖）。羊膜是胎盘最内的一层膜,由基底膜和无血管的基质膜组成。近年来大量的临床研究证实:羊膜基质细胞能分泌多种抗体、多种溶菌酶和补体,具有抗病毒和杀菌作用。羊膜还含有抑制细胞因子表达和调节角膜细胞凋亡的成份,可以避免炎性细胞、细胞因子诱发的角膜基质细胞和胶原纤维的过度增生以及新生血管和疤痕形成。羊膜具有厚的基底膜,含有Ⅳ、Ⅴ型胶原和层粘连蛋白,能分泌多种细胞因子,在伤口愈合中起重要作用。也是角膜细胞移行、生长的良好的支架。同时羊膜中含有层粘连蛋白、纤维连接蛋白、Ⅳ、Ⅴ型胶原纤维等,能促进上皮的分化、增生,增强上皮细胞的粘附性,在溃疡愈合中起重要作用。羊膜无抗原性,移植后不会发生排斥反应[50]。新鲜羊膜具有带活性完整的上皮细胞,能分泌更多的蛋白酶抑制因子,利于伤口的愈合和炎症的控制[51]。
2.2.3准分子激光治疗性角膜切削术（PTK） 对于病灶面积较小，角膜水肿轻，病灶仅波及角膜浅层（不超过角膜厚度的1/3）的早期患者可采用。
2.2.4板层角膜移植（或板层角膜切除术） 对于病灶面积较大，病程缓慢，角膜基质水肿轻，一般没有卫星灶或免疫环，裂隙灯显微镜下病灶最深达角膜厚度2/3，前房反应轻，积脓少者较适宜。即药物治疗效果不佳和尚未累及角膜深层者，可行板层角膜移植[52]。注意事项:（1）手术要轻、巧、稳，刀刃要锋利，剖切彻底，在手术显微镜下观察无病灶残存，并一定将卫星灶及免疫环一起切除，不残留任何可疑之处。（2）切除完毕时，用氟康唑液反复冲洗角膜切面，彻底清洁创面。（3）术后一定联合用药，不包扎，频繁以滴眼剂滴眼[53]。
2.2.5穿透性角膜移植 如果病灶侵犯过深，菌丝已达角膜深层，并随时有穿孔可能，应选择治疗性穿透性角膜移植。术前先用手术刀片刮除溃疡表面坏死组织，再用40g/L碘酊棉球轻轻蘸敷溃疡面，环钻钻取范围大于溃疡面碘酊着色范围0.5mm以上角膜片；取下病变角膜后用生理盐水冲洗房角、虹膜表面，撕除渗出机化膜，间断缝合植片与植床[54]。
2.2.6术后治疗 术后绷带加压包扎术眼，以防结膜瓣或羊膜瓣松动撕脱，术后3d内结膜下注射氟康唑注射液0.5mL/d，之后开放抗真菌滴眼液滴眼（氟康唑、那特真等），为防复发，溃疡愈合后仍需继续用药2wk以上，结膜或羊膜缝线术后2wk拆除，板层角移或治疗性穿透性角移术后3mo根据具体情况分次间断拆除角膜缝线，必要时可延长至1a（角膜移植待溃疡愈合后，可局部应用10g/L环孢霉素A滴眼液抗免疫排斥反应）。
2.2.7临床治愈标准 球结膜无明显充血，角膜溃疡愈合，基质水肿浸润消失，荧光素染色阴性，前房积脓消失；手术患者结膜瓣或羊膜瓣与角膜创面愈合，结膜瓣或羊膜瓣完整，血供良好，无复发；角膜移植患者植片透明，角膜缝线固定，角膜伤口愈合，无层间积气、积血等。
3总结
真菌性角膜炎是一种严重致盲性眼病，引起真菌性角膜炎的主要致病菌以腐生性真菌为主，常见有镰刀菌、曲霉菌、青霉菌等，此外有酵母菌类如白色念珠菌等，随着临床上广谱抗菌素、皮质类固醇及抗病毒药物的广泛使用，真菌性角膜炎发病率逐渐增多，病情也更加严重。由于大多数抗真菌药物毒性大，眼部穿透性差，疗效不确定，故临床上尚无理想的特效药物和治疗方法。角膜真菌感染后，真菌在角膜组织内繁殖，霉菌毒素、蛋白溶解酶及真菌可溶性抗原等作用会产生严重的炎症反应，组织坏死，溃疡形成，在较短时间内可导致视力丧失甚至眼球摘除。故合理及时的治疗是治愈、防盲的关键。
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