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2糖尿病角膜神经病变机制
糖尿病神经病变机制不是很明确，有很多研究表明糖尿病患者角膜知觉减退是糖尿病全身多发性周围神经病变的一部分[9]。Nielsen[10]发现角膜感觉的改变与手指和太拇趾震动觉及踝反射的变化密切相关，虽然Yoon等[11]认为角膜敏感度下降与血糖控制不佳有关，血糖升高会影响周围神经功能，但他们均未能阐明血糖控制程度与角膜感觉减退的关系。多数人都接受代谢机能障碍这一发病机制。
2.1多元醇通路(PP)激活 多元醇通路（PP)是组织细胞葡萄糖代谢的途径之一[12]，由醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶(SDH)共同组成，此通路不依赖胰岛素，其中AR是PP的关键限速酶。此代谢通路中，细胞摄取的葡萄糖不被磷酸化为6磷酸葡萄糖，而是首先在AR催化下，以还原型辅酶Ⅱ(NADPHⅡ)为辅酶，将葡萄糖还原为相应的糖醇——山梨醇，后者经SDH作用，以氧化型辅酶I(NADI)辅酶，将山梨醇氧化为果糖。果糖的聚集继而抑制SDH的活性，使山梨醇分解减少。以上两方面的作用使山梨醇在组织中大量堆积，它作为一种极性很强的化合物，不能自由出入细胞，造成细胞内的高渗状态，从而造成神经细胞的渗透性水肿，使细胞结构和功能的完整性受损，最终变性，坏死。
2.2多元醇聚集导致的肌醇异常 山梨醇在细胞中的大量聚集可造成肌醇的丢失。肌醇与细胞膜的结构和功能密切相关，组织中肌醇含量减少，使磷脂酰肌醇的代谢减弱，一方面代谢产物磷酸肌醇和甘油二脂释放减少；另一方面蛋白激酶C活性下降，Na+K+ATP酶的活性下降，导致细胞内Na+增多不仅引起细胞水肿，干扰轴索与胞质的结合，导致神经细胞脱髓鞘改变[13]。而且经膜Na+梯度降低，因这一梯度的存在对于维持节后神经冲动的传递十分重要，所以梯度降低后，神经兴奋传导速度就下降．角膜感觉功能下降。Greene[14]实验充分证实末梢神经中肌醇含量与神经传导速度及Na+K+ATP酶活性呈正相关。
2.3多元醇通路导致的NADPH变化 PP活性增加也导致NADPH的消耗增加，使还原型谷胱甘肽生成减少，组织的抗氧化能力降低，自由基的清除减少，引起细胞损伤[15]；另一方面，NADH／NAD 比值增加又阻止了糖酵解途径中3磷酸甘油醛向1，3二磷酸甘油酸的转化，影响组织能量代谢，造成细胞相对缺氧[16]。以上两种途径都使细胞组织抵抗反应性氧化损伤的能力降低。
有大量文献证明缺氧诱导因子（HIF1a）在糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变中起着重要作用[17]。宋虎平等[18]分别以免疫组织化学染色及Western blotting方法检测糖尿病大鼠模型早期角膜上皮细胞中HIF1a表达的位置及表达量。结果分析显示HIFla在成模1wk时即有表达，6～10wk达到高峰，12wk下降。HIF1a是具有抗氧化作用的因子，其减少说明随着糖尿病病程的延长，神经组织抗氧化能力逐渐减弱。
2.4神经生长因子NGF及神经递质表达和功能的异常 有大量文献证明角膜神经细胞、角膜上皮细胞、内皮细胞、基质细胞均可合成分泌神经生长因子NGF，且存在NGF的功能性受体TrkA，可传导NGF的信号，促进周围神经的再生 [1921]，维持角膜神经正常直径。受NGF调控的一些基因表达产物, 如P物质(SP) , 降钙素基因相关肽(CGRP) 等因子不仅是角膜感觉神经递质，还是体内扩血管物质，其减少可导致神经传导减慢，神经滋养血管破坏，神经受累。在类动物糖尿病模型中, NGF和它的高亲和力受体TrkA含量及表达减少,导致轴突NGF逆行运输和NGF依赖神经元支持减少, P物质(SP) , 降钙素基因相关肽(CGRP) 等的转录和翻译也表现异常，经外源性NGF和足量胰岛素治疗后, NGF和神经肽水平明显增高。高血糖——山梨醇相关的雪旺氏细胞损害，均使NGF合成减少，影响基因表达调控，神经微丝、微管mRNA水平下降而合成减少，最终导致神经轴索营养障碍，再生受损，严重则纤维萎缩、脱落[22]。但是Marfurt等[23]应用放射免疫分析，免疫组化方法检测链脲菌素诱导的糖尿病成模3mo的大鼠，其角膜神经的CGRP，SP和VIP。与正常组对比无明显减少。
在糖尿病机体的三叉神经节中,P物质、降钙素基因相关肽等神经递质的减少导致角膜上皮细胞有丝分裂和新陈代谢降低,从而影响了上皮内皮功能和活力[24,25]，推测角膜NGF及其受体TrkA剥夺性减少，角膜神经修复再生障碍。对于NGF在糖尿病角膜上的表达规律有待进一步的实验证明。
2.5微血管病变 长期的糖代谢紊乱使体内多种蛋白过度糖化，血红蛋白的非酶触糖化和自由基增多，至红细胞膜磷脂成分改变，直接影响细胞膜的结构和功能，导致细胞变性能力下降和流变性异常，加上糖尿病患者糖蛋白合成增多，分解减慢，微血管基底膜增厚，微血管病变，神经滋养血管受累，引起神经轴突变性或脱髓鞘[26]。角膜神经是三叉神经分支，糖尿病引起角膜周围滋养血管受损，导致神经营养障碍性角膜病变。但是因角膜是无血管透明组织，这一学说受到挑战。
3治疗
糖尿病角膜神经病变是全身神经病变的一部分，对糖尿病角膜神经病变的预防性治疗，很多研究也都着重强调很好的控制血糖和血管性病变[27]。
通过抑制多元醇通路来改善角膜知觉，减少溃疡的发生。比如使用ARI（醛糖还原酶抑制剂）可提高神经传导速度和改善角膜的敏感性：Hosotani等[28]将糖尿病大鼠随机分成CT112滴眼液治疗组和非治疗组，使用CochetBonnet触觉仪分别测量两组角膜的敏感性，并观察角膜超微结构的变化，结果发现ARI(CT112)可明显改善角膜的敏感性，有效抑制角膜神经纤维轴突及线粒体的变性；Fujishima等[29]给予14例糖尿病患者ARI(ONO2235)口服(150mg/d)，3mo后同样发现，角膜知觉明显改善。
给予补充神经生长因子则可促进神经再生，改善神经传导速度。Stead等[30]已经证实NGF能够刺激几种神经肽及其他生长因子的释放来促进愈合过程，且副作用少。Lambiase等[31]运用自制的NGF滴眼液治疗12例14眼患有神经营养性角膜溃疡的患者，结果10d～6wk内所有病例全部愈合。
4结语
糖尿病角膜神经病变是糖尿病周围神经病变的一部分，随着糖尿病病程的延长，角膜神经水肿，变性，坏死，神经纤维减少。角膜的各种并发症与角膜神经病变密切相关。病变的发病机制尚未完全阐明，但大量的实验和临床研究表明PP通路的激活与其发病休戚相关。对其治疗应从控制血糖和阻断病变机制上入手。随着科学技术，仪器的进步和发展，糖尿病神经发病机制会逐渐明确，角膜病变的治疗亦会有系统、具体、有效的方案。
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