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3讨论
转化生长因子β1（transforming growth factor β1, TGFβ1）是一类具有多种生物活性的细胞因子，参与调节细胞生长、分化等多种功能，是免疫系统的主要抑制性分子［4］，其受体广泛分布于各种细胞，虽然临床尚未应用 TGFβ1作为免疫抑制剂，但它以高效的优势已成为近年细胞、组织、器官移植的研究热点［5,6］。目前国内外研究已经证实 TGFβ1是一种强效免疫抑制因子，可抑制内皮细胞、T、B淋巴细胞、肝细胞等的增殖。由于正常体细胞都有TGFβ家族的膜结合受体，因此 TGFβ1广泛参与免疫系统细胞之间的相互作用，影响胸腺细胞、NK细胞的增殖分化，干扰T, B细胞各种免疫球蛋白的产生和转换，并通过直接、间接影响IL1, IL2, IFNγ而起到免疫抑制作用［7,8］。体外实验已经证明，它作为一种自动分泌的负性信号，具有抑制多种白细胞介素 (interleukin, IL)和其他细胞因子产生的正性信号而抑制淋巴细胞增殖功能［9］。Hodge等［10］在研究中发现，TGFβ1可明显的抑制T细胞的增殖以及TNFα和IL2等Th1细胞因子，从而增强移植物的耐受,而Zegarska等［11］的研究也证实了TGFβ1的表达增强可以抑制肾移植后的免疫排斥反应。
IL2主要由活化的T细胞产生，以自分泌与旁分泌方式作用于局部的靶细胞，参与免疫应答，可促进T细胞增殖及产生细胞因子，促进B细胞增殖和分泌Ig，增强NK细胞活化及增殖等。通过大量的体外实验，已明确IL2具有以下重要的生物学功能：1)IL2具有沿种系谱向上约束性、向下无约束性的特点,体内IL2的半衰期只有6～9min，具有中和活性的抗体可抑制IL2的活性；2)胸腺细胞和T细胞在IL2存在的条件下，经抗原、丝裂原等刺激活化后进入S期，维持细胞的增殖；3)IL2可刺激T细胞产生多种淋巴因子，如IFN, IL4, IL5, 肿瘤坏死因子及集落刺激因子等；4)IL2具有诱导细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞等多种杀伤细胞分化的作用，并诱导分泌IFN, TNFa等细胞因子，发挥杀伤功能；5) IL2直接作用于B细胞，促进其增殖、分化和分泌免疫球蛋白。同种异体角膜移植排斥反应是宿主免疫系统针对MHC,以CTL介导的植片组织被破坏为主的病理过程。由此可见，IL2在免疫排斥反应中发挥着重要的作用。Funke等［12］对34例移植物抗宿主疾病(GVHD)的患者采用IL2受体拮抗剂巴利昔单抗治疗，成人每周40mg，儿童半量。治疗后84％皮肤移植GVHD患者、48％肠移植GVHD患者和26％肝移植GVHD患者能发生完全应答，平均应答时间38d，5a存活率为20％，11名患者存活至今。此外，Vennarec等［13］研究表明，强免疫抑制剂FK506可通过抑制T细胞活化核因子的胞质亚基(NFATC)的脱磷酸化而抑制IL2, IL3和干扰素等细胞因子的产生和IL2受体等细胞表面分子的表达，从而抑制T细胞的活化和免疫反应的产生，抑制大鼠小肠移植的急性和慢性排斥反应。以上研究均证明了，通过抑制IL2的表达，能够抑制免疫排斥反应的发生，提高移植物的存活时间。
我们通过建立大鼠穿透性角膜移植的模型，运用TGFβ1滴眼液，发现实验组动物的角膜植片存活时间较实验对照组有明显延长，而在不同时间点，实验组角膜中的IL2 mRNA的表达均明显低于实验对照组和空白对照组。此外，我们在实验中将部分老鼠观察到了术后2mo，此时，3组间IL2的表达无明显差异。本次实验证实了在大鼠角膜穿透性移植术后TGFβ1可明显抑制IL2的表达，从而抑制T细胞的增殖活化，降低炎症的发生，延长角膜植片的存活时间，抑制免疫排斥反应的发生。关于TGFβ1抑制IL2表达的机制尚不完全清楚，考虑为TGFβ1抑制了IL2R的表达，从而引起IL2表达的降低［14］。关于TGFβ1的免疫抑制作用，目前已经得到证实，但其具体作用机制，尚有待进一步的深入研究和完善。
【参考文献】
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11 Zegarska J, Paczek L, Pawlowska M, Rowinski W, Kosieradzki M, Malanowski P, Gornicka B, Ziarkiewicz WB. Assessment of gene expression of transforming growth factorbeta1, tumour necrosis factoralpha, interlukin1beta and interleukin6 in the arterial wall of chronically rejected renal allografts in humans. Transplantation,2004; 78(2):282283
12 Funke VA, de Medeiros CR, Setúbal DC, Ruiz J, Bitencourt MA, Bonfim CM, Neto JZ, Pasquini R. Therapy for severe refractory acute graftversushost disease with basiliximab, a selective interleukin2 receptor antagonist. Bone Marrow Transplant,2006; 37(10):961965
13 Vennarecci G, Berho M, Sommariva A, Neto AB, Misiakos EP, Inverardi L, Ruiz P, Ricordi C, Tzakis AG. Apoptosis and rejection in rat intestinal transplantation; correlation with FK506 doses and donor specific bone marrow infusions. Transplantation,2001; 71(12):17181724
14 DePaz HA, Oluwole OO, Adeyeri AO, Witkowski P, Jin MX, Hardy MA, Oluwole SF. Immature rat myeloid dendritic cells generated in lowdose granulocyte macrophagecolony stimulating factor prolong donorspecific rat cardiac allograft survival. Transplantation,2003; 75(4): 521528 上一页 [1] [2] |
