【摘要】 青光眼滤过性手术后滤过道的瘢痕化是手术失败的主要原因，它以Tenon’s囊成纤维细胞转化为肌成纤维细胞持续存在并产生大量的细胞外基质为主要特征。多种细胞因子通过TGFβ/Smad，RhoROCK，MAPK以及NFκB等信号通路调控瘢痕化的进程，利用RNA干扰技术和其它方法调节信号传导途径中的关键分子，如Smad，ROCK，P38MAPK等可以减轻或预防滤过道瘢痕化，提高手术成功率。本文综述影响滤过道瘢痕化的主要信号传导通路以及针对不同通路进行干预的化学药物和基因治疗的研究进展。
【关键词】 青光眼；滤过性手术；瘢痕化；信号传导
Signal transduction pathways and their targeting mediators in scarring after filtration surgery
Fang Fan, XuanChu Duan
Department of Ophthalmology, the Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410011, Hunan Province, China
Abstract
A major cause of the failure in the filtration surgery of glaucoma lies in the postoperative scarring process. The transdifferentiation of fibroblasts to myofibroblasts is an "activated" fibroblast phenotype with increased synthesis of extracellular matrix proteins. The function of many cellular factors is a crucial step in wound healing and scarring and is required for subsequent tissue remodeling. Via TGFβ/Smad, RhoROCK, MAPK and NFκB signal transduction pathways， many cytokines mediate the scarring process. It is possible to prevent the process by making use of methods such as RNA inference to regulate of some key targets， such as Smad，ROCK，P38MAPK. In this review，we summarized the primary signal transduction pathways in scarring after filtration surgery，and some targeting mediators.
KEYWORDS: glaucoma;filtration surgery; scarring; signal transduction
0引言
青光眼是全球第二位的不可逆性致盲眼病。目前滤过性手术仍然是临床上治疗青光眼的主要手段之一，术后滤过道瘢痕化则是导致滤过性手术失败的主要原因。尽管一些抗代谢药物如丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）、5氟尿嘧啶(5Fluoruoracil,5Fu)等在手术中的应用大大挺高了手术的成功率[1]，但是此类药物对眼部组织的广泛作用所导致的一系列并发症，如滤过泡渗漏、持续低眼压、眼内感染等，对患者本来已经损伤的视功能造成了新的威胁。因此寻找一种更加安全、特异、有效的方法是目前青光眼研究的热点。人Tenon’s囊成纤维细胞（human tenon’s fibroblasts, HTFs）是存在于结膜下结缔组织的一种未分化间叶细胞。对肺、肝、肾等器官的纤维化的研究表明成纤维细胞在手术创伤后能转化为特征性表达α平滑肌肌动蛋白（αsmooth muscle actin, αSMA）的肌成纤维细胞（myofibroblasts，MFs）；而MFs的持续存在并合成胶原等细胞外基质则是器官纤维化的重要原因[2]。因此阻止HTFs转化为MFs是调控青光眼术后瘢痕形成的关键。在TGFβ等细胞因子诱导HTFs增殖、转化的特异性信号传导路径上探索一种特异、安全的治疗方法，使之既能阻断纤维化进程又不影响伤口愈合的进程，进而达到瘢痕化的双向平衡是当前研究的重点。目前比较明确的调控该过程信号传导途径主要有TGFβ/Smad信号通路，RhoROCK信号通路，P38MAPK信号通路及NFκB信号通路等，各信号通路在不同的环节发挥作用，彼此亦发生关联，共同影响滤过道瘢痕化的发生和发展。通过寻找各条信号通路上关键靶位，进而从分子或基因水平上进行干预可以达到调控瘢痕形成、提高手术成功率的目的。
1滤过性手术后瘢痕形成过程
青光眼滤过性手术后滤过道愈合的过程[35]与一般损伤愈合的病理生理过程同样是由初期炎症诱导炎症细胞浸润和各种细胞因子和生长因子的产生；中期成纤维细胞的活化、迁移、增殖，胶原蛋白、弹性蛋白、粘多糖等细胞外基质的大量产生；以及晚期成纤维细胞合成分泌基质金属蛋白酶调控伤口的重塑和收缩等三个阶段组成。在此过程中，如果成纤维细胞过度活化并合成过量的胶原蛋白便会导致滤过道瘢痕化，而此过程是由多种信号传导通路调控的，通过对各条信号通路的干预可以调控伤口愈合与瘢痕形成的平衡，达到预防和治疗滤过道瘢痕化的目的。
2参与滤过道瘢痕化的信号通路
2.1 TGFβ/Smad信号通路 在参与创伤愈合的生长因子中，TGFβ被认为是诱发瘢痕形成最强有力的刺激因素之一，而在人体存在的3种TGFβ亚型中，TGFβ2在眼内占主导地位，是房水中刺激结膜成纤维细胞增殖的最重要的因子[68]。TGFβ是HTFs活化的重要诱导因子，通过与该细胞表面TGFβ受体结合而增加I，II型胶原的mRNA的表达，从而促进胶原的表达；同时TGFβ参与调节细胞外基质内其他成分如纤维连接蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖以及基质金属蛋白酶和其抑制物等的mRNA的转录，并诱导多种细胞因子如CTCF，PDGF[9]等的产生。TGFβ主要是通过激活由Smad介导的信号传导途径完成众多生物活性的[10]。TGFβ/Smad通路属于受体偶联丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶信号转导通路，其信号转导机制已经比较明确[11，12]：TGFβ配体在细胞表面与其受体（TGFβR）结合诱导TGFβR活化，活化的 TGFβR能够激活胞浆内膜的受体激活Smads(RSmad，包括Smad1，Smad2，Smad3），活化的RSmad与通用型Smad (CoSmad，只有Smad4)结合形成多聚体后迅速转位入核内，调控靶基因的转录与表达，抑制性Smads(ISmads，包括Smad6，Smad7)可与RSmad竞争性结合受体，阻止RSmad活化，或抑制Smads多聚体形成而阻断TGFβ的信号。通过干扰TGFβ/Smad信号通路的不同靶位，对滤过道瘢痕化有一定的抑制作用，但是由于该信号传导通路位于瘢痕化调控机制的上游，因此调控的靶基因众多，同时对伤口的愈合起关键作用，因此完全抑制会有抑制手术伤口愈合的潜在危险，因此需要进一步在信号传导的下游寻找一个高效特异的抑制靶位。TGFβ在激活Smad途径之外还可以激活PI3KAKt信号传导途径[1315]，该通路通过提高组织谷氨酰胺酶的表达和活性来调控细胞的增殖和凋亡以及细胞外基质的合成等伤口愈合及瘢痕形成反应。
[1] [2] [3] [4] [5] 下一页 |
