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2.2 RhoROCK信号通路 各种炎症因子通过G蛋白偶联受体可以活化RhoROCK信号通路。该通路的关键分子包括RhoGTP酶，Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（ROCK）和肌球蛋白磷酸酶等[16]。Rho[17，18]属于Ras单体GTP酶超家族，是小G蛋白，有RhoA，RhoB，RhoC 3种异构体。Rho重要的下游效应分子之一ROCK是一种Ser/Thr蛋白激酶，它接受Rho传递的活化信号，发生多个氨基酸位点的磷酸化而激活，并介导MAPK等下游一系列信号的磷酸化、脱磷酸化反应，最终可以引起HTFs转型、胶原合成、肌动蛋白的聚合和细胞迁移。已有研究表明RhoROCK系统是调控HTF向MF转化的重要信号传导系统[19，20]。
2.3 MAPK信号通路 丝裂原激活蛋白激酶(mitogenactivated prteinkinase，MAPK)是介导细胞反应的重要信号传导系统，同样属于Ser/Thr蛋白激酶家族，主要包括：P42/44ERK，cJun，P38MAPK等3亚家族。这3种信号传导途径介导不同的生物学反应[21]，例如P42/44蛋白激酶参与调节细胞增殖，而JNK和P38则参与调控细胞凋亡及应急反应性基因的表达。多种细胞外刺激，如应激、损伤、生长因子、细胞因子、G蛋白偶联受体激活等均可介导免疫细胞、间质细胞发生一系列反应，导致MAPK的磷酸化从而进一步激活其下游途径通过磷酸化转录因子、细胞骨架相关蛋白和酶类等底物来调节复杂的细胞生理功能，从而诱导一系列增殖、分化、转化、迁移等过程[22，23]。同时P38MAPK可能参与smad途径的磷酸化激活从而促进Smad途径的信号传导[24，25]。
2.4 NFκB信号通路 核因子κB是（nuclear factorκB， NFκB）普遍存在于胞浆中的一个重要的转录因子，由P50和P65两个亚基组成二聚体。未活化的NFκB存在于胞质中，与NFκB的抑制蛋白（IκB）结合，当细胞受刺激活化时，激活的蛋白激酶使IκB磷酸化并从NFκB上脱落，导致NFκB活化并移位入核，与DNA结合并启动靶基因转录[26]。从而发挥一系列促进、调控创伤后炎症反应、调控多种细胞因子的转录等作用，在伤口愈合过程中起到促进创伤修复的作用。由于NFκB活化的关键步骤是IκB的磷酸化解离[27]，因此IκB激酶（inhibitor of kappa bkinase，IKK）成了NFκB信号系统的关键激酶，IKK被抑制则使NFκB不能转入核内，从而中断信号的传导。
3分子水平的抑制剂
在分子水平上通过抗体、化学拮抗剂等，抑制各条信号通路的关键靶位蛋白可以达到抑制该信号通路的传导从而达到调控滤过道瘢痕形成的作用。应用TGFβ2的重组人源化单克隆抗体CAT152[28，29]、TGFβ2的天然抑制剂decorin[30]，直接针对TGFβ2进行拮抗的因子进行研究，均对动物模型滤过道瘢痕化有明显的抑制作用。然而，虽然TGFβ2是瘢痕形成的关键诱导因子，但是同时表达的TGFβ其他单体也表达相似的功能，因此这些制剂不能完全阻断该类因子致瘢痕化的全部作用，也可能是CAT152的三期临床试验表现出效果有限[31，32]的一个重要原因。同时完全抑制TGFβ2也会抑制其参与的其他免疫反应的潜在危险，因此寻找一个更特异的靶位十分必要。干预RhoROCK途径的ROCK特异性阻断剂Y27632，HA1077等能够抑制P38MAPK途径的激活，并抑制结膜囊成纤维细胞以及角膜成纤维细胞增殖、活化[33，34]。而青光眼手术动物模型的研究也证明ROCK阻断剂具有抑制手术区局部胶原增生、瘢痕形成的作用[35]。MeyerterVehn等[36] 研究表明他汀类可以通过干扰RhoROCK信号传导通路来抑制TGFβ活化后，HTFs细胞向MFs的转化、SMA的表达以及胶原纤维的收缩，从而具有抑制滤过术后滤过道瘢痕化的潜在功效。MeyerterVehn等[37]研究P38MAPK在TGFβ诱导的HTFs转化为MFs过程中的作用时发现，与短暂的Smads的活化相比，P38的激活是持续的，而P38的特异性抑制剂SB203580，SB239068，SB220025则可以抑制HTFs活化引起的I型胶原蛋白，纤维连接蛋白，α平滑肌肌动蛋白的增多，并可以抑制HTFs的收缩性和肌动蛋白弹力纤维的聚集。
4基因水平的信号干扰
目前随着对滤过道瘢痕化机制认识的深入及基因治疗技术的发展，针对瘢痕化发生的多个信号传导环节，应用核酶、反义寡核苷酸、RNA干扰、转基因等技术，在基因水平上以基因沉默为目的、达到对滤过道瘢痕化进程的调控。这使针对每个靶位的调控更具特异性。Nakamura等[38]利用针对TGFβII型受体特异性的siRNA转染小鼠结膜下纤维化模型，成功地抑制了结膜的炎症和纤维化的进程。陈君毅等[39]将含有Smad7基因的质粒转染至HTFs后发现转染Smad的cDNA能够明显降低HTFsI型胶原蛋白mRNA的表达和I型胶原蛋白的合成，且能够拮抗TGFβ诱导后的表达升高作用。Yamanaka等[40]用P38MAPK负显性基因转移的方法，研究P38MAPK抑制对小鼠结膜瘢痕形成的影响，发现对该信号通路的抑制降低了MFs的产生，减少了结膜局部胶原、CTCF、MCP1等细胞因子的产生，从而达到了抑制结膜瘢痕形成的作用。黄圣松等[41]应用特异性的靶向人IKKβ（IKK的一个亚基）的siRNA并将其转染入体外培养的HTFs，证明了以IKK靶位进行干扰可以抑制HTFs的增殖。由此可见，通过在基因水平上对各通路关键靶位进行调节也可以取得调控瘢痕形成的作用。RNA干扰[42]是近年发现的一种利用基因干扰的方法达到目的基因的沉默表达，从而影响蛋白的表达及其后继生物效应的一种方法[43]。由于眼组织在结构上的相对独立，药代动力学亦相对简单，使得这一技术在眼科的应用相对容易。目前该技术已经用于眼部新生血管性疾病、纤维增殖性疾病、氧化性疾病、视网膜母细胞瘤等多种眼部疾病的研究[44]。通过干扰信号通路中各个重要传导位点的基因表达调控瘢痕形成是目前比较常用的基因干预调控瘢痕形成的技术[37，40]，而对于载体的选择以及RNA的持续表达则是目前研究的重点。
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