【摘要】 转化生长因子β（transforming growth factorβ，TGFβ）是生物体内重要的细胞因子，在创伤后愈合和纤维化过程中发挥重要作用。近年来随着抗体技术和分子生物学技术的发展，对TGFβ抑制剂的研究取得了一些进展，部分已经开始临床试验。我们对TGFβ及其信号传导通路，TGFβ抑制剂研究及其在眼科应用进展做一综述。
【关键词】 转化生长因子β；单克隆抗体；纤维化；晶状体上皮细胞
Study of TGFβ inhibitor and its application in Ophthalmology
WeiHua Xu, YaoHua Sheng
Department of Ophthalmology, Xinhua Hospital Affiliated to Medical College of Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200092, China
Abstract
Transforming growth factorβ (TGFβ）is a kind of important cytokine in organism, it plays an important role during fibrosis and healing after surgical trauma. Some progress has been made in studying the TGFβ inhibitor these years with the development of the antibody technology and molecular biology. Some of the TGFβ inhibitors were used in clinical trail. TGFβ, its signaling path, study of TGFβ inhibitor and its application in Ophthalmology are reviewed here.
KEYWORDS: transforming growth factorβ; monoclonal antibody; fibrosis; lens epithelial cells
0引言
转化生长因子β（transforming growth factorβ，TGFβ）是生物体内重要的细胞因子，功能包括胚胎发育、伤口愈合、趋化作用和细胞周期调控等。TGFβ对间充质起源的细胞有刺激作用，对上皮起源的细胞有一定的抑制作用，能促进分化，诱导凋亡。TGFβ可以诱导间质细胞表达细胞外基质(extracellular matrix, ECM)蛋白，刺激产生蛋白酶抑制剂阻止ECM酶解。在疤痕和纤维化形成过程中，TGFβ具有重要的调节功能[1,2]。
1TGFβ及其信号传导通路
TGFβ属于一类促进细胞生长和转化的细胞因子超家族。这一家族除TGFβ外，还包括结节素(nodals)、生长和分化因子（growth and differentiation factors, GDFs）、活化素(activins)、抑制素(inhibins)、抗缪勒氏管激素(antimullerian hormone, AMH)和骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)。目前TGFβ共发现5种亚型，其中在哺乳动物体内发现3种：TGFβ1，TGFβ2，TGFβ3[3]。另外两种亚型TGFβ4和TGFβ5分别在鸟类和两栖类动物体内发现，其生物学功能不明。TGFβ在人体内广泛存在，多种组织细胞可以分泌TGFβ，几乎所有已知类型的肿瘤细胞中都可以检测到TGFβmRNA。TGFβ在体内以多种状态存在，包括功能静止态和生物活性态[1]。自然状态下组织细胞产生的TGFβ均处于功能静止状态，在酸性环境下如创伤后等，TGFβ可以在蛋白酶的作用下转为生物活性状态发挥生理功能。TGFβ是目前已知与纤维化和疤痕形成关系最为密切的细胞因子。TGFβ对炎性细胞和成纤维细胞有较强的趋化作用，刺激成纤维细胞产生胶原，刺激间充质细胞分泌各种ECM。TGFβ在人体创伤后修复过程中发挥重要调控作用。TGFβ同样在眼组织的各种细胞中表达，如晶状体上皮细胞、小梁细胞等，促进眼组织的创伤后修复。TGFβ在哺乳动物中存在的3种亚型均已在人类晶状体细胞中被发现。使用逆转录聚合酶链式反应（RTPCR）技术和原位杂交技术可以在体外培养的人晶状体上皮细胞中检测到TGFβ1和TGFβ2[4,5]。TGFβ在人房水中存在的主要亚型是TGFβ2[6,7]。在正常房水中的浓度＜1ng/mL，大部分以功能静止状态存在[8]。TGFβ的活性受到房水中部分蛋白质的调控。如房水中的α2巨球蛋白对游离的TGFβ具有高度的结合力[9,10]。α2巨球蛋白可以降低TGFβ的生物学活性，其机制包括抑制TGFβ与其相应受体结合；α2巨球蛋白与TGFβ复合物可能容易被具有α2巨球蛋白受体的吞噬细胞所清除。
TGFβ胞浆内信号传导通路主要包括膜受体丝氨酸/苏氨酸激酶系统和Smad蛋白信号传递系统。TGFβ通过与三种高亲和力的细胞表面受体结合，开始其效应[11]。TGFβ受体（TβR）有I，II，III型3种形式，分子量分别为53kDa，70～85kDa和250～350kDa。I，II型TGFβ受体为糖蛋白，III型TGFβ受体是一种蛋白多糖(proteoglycan)。II型TGFβ受体胞浆区具有丝氨酸/苏氨酸激酶区，TGFβ与II型受体结合启动整个信号传导通路。III型TGFβ受体缺乏相应的蛋白激酶区域，研究显示链接于细胞表面的III型TGFβ受体参与了捕捉TGFβ，并将其传递给TGFβII型受体[12]。人类基因组共编码7种I型受体（ALKs17）和五种II型受体（ActRIIA,ActRIIB,BMPRII,AMHRII和TbRII），配对组合成各种不同的受体复合体对应TGFβ家族中的各个成员[13]。
以往的研究已经较清晰地揭示了TGFβ信号传导通路。TGFβ在细胞表面与II型受体（TβRII）和I型受体（TβRI，又称ALK5）形成一个双二聚体受体复合物，细胞膜表面III型受体（TβRII）也参与了这个过程，起到一定的辅助作用[12]。II型受体磷酸化并激活I型受体，接着I型受体磷酸化其连接的Smad蛋白分子（Smad2/3）并释放到胞浆中，与Smad4蛋白形成复合体转移到细胞核内。Smad蛋白复合体不断在核胞浆间循环。在细胞核内Smad蛋白调节目标基因的复制，产生大约数百种基因效应[14]。Smad蛋白家族是近年来发现的细胞内信号转导蛋白，目前已知人体内有8种Smad蛋白分子，分别命名Smad1～8。分为3个不同的亚族：受体活化型（RSmad）包括Smad1，Smad2，Smad3，Smad5，Smad8，其中Smad2，Smad3介导TGFβ信号通路；共同通路型（CoSmad）Smad4，辅助RSmad形成复合体；抑制型（ISmad）Smad6，Smad7。Smad蛋白在TGFβ超家族成员的信号传导中具有重要的作用，同时Smad蛋白与其它信号通路也存在相互作用。Smad信号通路是TGFβ产生基因效应的主要途径，TGFβ其他的信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactived protein kinase, MAPK）通路，细胞外信号调节激酶（ERK）通路，JNK，P38，PI3K激酶，PP2A磷酸酶和Rho家族成员等[15]。
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