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3讨论
DRP组织病理学中具有特征性的早期改变是视网膜毛细血管周细胞的相对选择性丢失[2]。围绕DRP的发病，能够确切阐明其早期特征性的病理改变，对于预防以及治疗干预DRP都是至关重要的。因此，研究的焦点之一就是周细胞的丢失原因。早期糖尿病视网膜病变中周细胞丢失的确切原因尚不清楚。对于早期周细胞特异性丢失，以往的结果认为可能是糖代谢改变引起毒性产物山梨醇、终末糖基化产物蓄积导致的[3，4]；归纳以上的研究结果，目前周细胞的丢失被认为是：糖代谢改变―毒性物质堆积―损伤周细胞―直接导致周细胞丢失出现，是一种直接作用通路。根据已有的资料以及初期的研究结果，我们提出可能存在不同的间接通路导致的发病机制：周细胞丢失是由于内皮细胞受损，导致PDGFB分泌障碍、周细胞对应的受体PDGFRβ表达降低，引起下游通路分子表达改变，继发引起周细胞更新补偿失败，导致周细胞特征性丢失。
本试验通过TNFα为代表的炎性因子作用于视网膜微血管内皮细胞和周细胞，发现不同剂量的TNFα，常规计量100μg/L，TNFα半衰期较短，采用2450μg/L大剂量,结果发现，PDGFB出现显著的下调，8h表达开始出现下调，在12h PDGFB的表达量为原来的39％；在人视网膜微血管周细胞组，与对照组相比，常规TNFα剂量组PDGFRβ表达并未出现显著改变；大剂量TNFα组，与对照组相比，PDGFRβ表达在12h下调分别为45％。以上结果提示大剂量的TNFα能够显著下调PDGFB以及
图1 大剂量TNFα作用后PDGFB mRNA的变化
PDGFRβ的表达；常规TNFα剂量能够上调PDGFB，可能导致视网膜新生血管；结果提示炎症因子可以引起PDGFB与PDGFRβ信号通路受阻，可能会引起在体时PDGFB表达降低，继而导致周细胞更新补偿失败，引起周细胞丢失，形成糖尿病视网膜病变的早期特征性组织病理特点周细胞缺失；甚至出现以后的如微动脉瘤形成。
在血管生成过程中，周细胞的更新以及内皮细胞与周细胞的相互作用在血管生成中是至关重要的。在血管发育和保持中，几种因子被认为参与了周细胞的更新以及与内皮细胞的相互作用：血小板衍生生长因子PDGFB与PDGFRβ系统血管生成素－1Ang1及其受体络氨酸Tie2等。在《Science》上报道的Lindahl通过PDGFB缺陷鼠研究，结果提示毛细血管内皮细胞产生的PDGFB转导信号可促进具有PDGFRβ相邻的周细胞沿血管出芽[8]；PDGFB参与周细胞的更新，基因敲除PDGFB后的鼠脑毛细血管出现周细胞丢失与微动脉瘤形成。Hammes等[9]观察到PDGFB基因的剂量减少50%可以引起视网膜毛细血管周细胞覆盖的显著减少；归纳为：PDGFB表达减少一半导致周细胞密度的显著减少[10]。综述之，可靠的证据强烈提示，对于血管生发的血管，内皮细胞的PDGFB信号控制了周细胞的更新。
有作者直接就提出糖尿病视网膜病变（DRP）是一种程度较低的炎症性疾病。炎症，尤其是白细胞粘附于视网膜脉管系统，可能是DRP的激活以及导致DRP的最终共同通路[4]。研究表明，炎症细胞的粘附与累积是炎症在DRP发病中的早期关键点。采用大剂量的阿斯匹林、TNFα抑制剂均可减少白细胞粘附和血视网膜屏障的破坏；大剂量的阿斯匹林减少CD11、CD18的表达，而TNFα不能引起其表达下降；他们均可减少视网膜ICAM1的表达；大剂量的阿斯匹林可降低视网膜TNFα的表达；但是他们均不能改变视网膜内皮细胞生长因子的水平；结果高度提示在糖尿病早期TNFα是一关键因素[11]，以上研究结果说明，在DRP早期以及发展过程中，炎症始终贯穿其中，白细胞粘附血管系统是DRP的重要起因之一，炎症细胞的粘附与累积是炎症在DRP发病中的早期关键点。糖尿病视网膜病变周细胞特异性丢失的机制复杂，目前均未确定。我们的研究表明，可能存在炎症因素作用于微血管内皮细胞，引起PDGFB表达减少，继发导致周细胞更新失败这一可能性，为糖尿病视网膜病变早期改变提供思路。
【参考文献】
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5刘洪雷, 王雨生,刘军，等.人视网膜微血管周细胞原代培养及鉴定.国际眼科杂志 2005;5（1）：5558
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7 Vincent JL, Bakker J, Marecaux G, et al. Administration of antiTNF antibody improves left ventricular function in septic shock patients. Results of a pilot study. Chest1992;101:810815
8 Lindahl P, Johansson B, Lev en P, et al. Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGFBdeficient mice. Science1997;277:242245
9 Hammes HP, Lin J, Renner O, et al. Pericytes and the pathogenesis of diabetic retinopathy. Diabetes 2002;51:31073112
10 Adamis AP. Is diabetic retinopathy an inflammatory disease? Br J Ophthalmol2002;86:363365
11 Joussen AM, Poulaki V, Mitsiades N. Nonsteroidal antiinflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via TNFalpha suppression. FASEB J 2002;16:438440 上一页 [1] [2] |
