作者：陈喆　新川达也　许平　广崎真史　严浩   
　　作者单位：1（〒112-0004）日本:东京文京区后乐2-3-19 ,EPS株式会社；2（200030）中国上海市漕溪北路18号实业大厦27楼H座，上海日新（EPS China）医药发展有限公司

　　【摘要】目的：观察糖尿病视网膜病变(DR)眼底彩色照片读片结果的可信度及其影响因素，评价眼底彩色照片读片在DR诊断中的意义.方法：以13名无眼科知识及眼科临床工作经验者为普通读片人,1名DR专科教授为专业读片人,参考DR早期治疗研究组的读片法，13名读片人分别采用盲法对50张50°4个视野彩色眼底照片进行前后2次读片（前后读片），确认并记录11项眼底病变（毛细血管瘤和/或视网膜点状出血、线状和/或火焰状出血、硬性渗出、轮状硬性渗出、软性渗出、视网膜内细小血管异常、视网膜动脉白线化、静脉数珠状扩张、静脉襻形成、静脉白鞘化、新生血管）。对比分析13 名读片人之间前后读片结果的异同，运用κ、加权κ(κｗ)统计值及级内相关系数（ICC）方法评价普通读片人读片结果的可信赖性。结果：每一普通读片人前后2次读片结果比较，11项眼底病变κ为0.49～1.00(平均0.81～0.93);13个普通读片人之间读片结果比较，前读片κ为0.41～1.00(平均0.70～0.90)、后读片κ为0.37～1.00(平均0.63～0.89);普通读片人与专业读片人之间11项异常指标的读片结果比较，前读片κ为0.45～1.00(0.79～0.95)、κｗ为0.52～1.00（平均0.86～0.98）;后读片κ为0.37～1.00(平均0.79～0.95)、κｗ为0.43～1.00（平均0.84～0.98）.结论： 眼底彩色照片读片在DR眼底异常的判断普查和随访观察中有较高的可信赖性；读片标准和读片方法是否统一是影响读片可信度的重要因素。

　　【关键词】  糖尿病视网膜病变　眼底照片读片　读片者　标准照片　信赖性　κ统计值

　　Reliability of evaluating grade of diabetic retinopathy from non-stereoscopic color fundus photographs

　　Zhe Chen1, Nikawa Tatsuya1, Ping Xu2, Hirosaki Shinji1, Hao Yan1

　　Foundation item: Project of Science Investigation of Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan

　　1Fundus Photograph Reading Center, The Clinical Service Provider,EPS Co.,Ltd., Japan; 2EPS China Co., Ltd., Shanghai 200030, China

　　Correspondence to: Zhe Chen . Fundus Photograph Reading Center, The Clinical Service Provider,EPS Co.,Ltd., Japan. [email protected]

　　Received: 2006-12-29 Accepted: 2007-01-29

　　Abstract

　　· AIM: To determine the reliability of evaluating grading for diabetic retinopathy (DR) from color fundus photographs and related factors.

　　· METHODS: The raters consisted of 13 graders were non-ophthalmologists who had been trained extensively to assess diabetic retinopathy and one senior grader was a professor of DR. The intra- observer, inter-observer and accuracy reliability of stage-evaluation for DR using ETDRS's classification was assessed by theκcoefficient. Intraclass correlation coefficient. The study was a double-blind, randomized trial, presenting the methodology for 4-fields 500 fundus photography and details for the assessment of DR. This system provided more steps in the grading scale for 11 characteristics (Haemorrhages and Micro-Aneurysms, Hard　Exudates, and so on).

　　· RESULTS: Retinopathy data from completed grading forms were computerized at the Coordinating Centre using SAS (should give version number). Theκcoefficient was calculated to evaluate the intra- observer reliability, was 0.49 to 1.00(Mean value:0.81-0.93).Theκto evaluate the inter-observer for the 1st was 0.41 to 1.00(Mean value:0.70-0.90)and that for the 2nd time was 0.37 to 1.00(Mean value:0.63-0.89); The κ of Accuracy reliability for the 1st was 0.45 to 1.00(Mean value: 0.79-0.95),κｗ:0.52-1.00（Mean value 0.86-0.98）and that for the 2nd was 0.37 to 1.00(Mean value: 0.79-0.95), κｗ:0.43-1.00（Mean value 0.84-0.98）.

　　· CONCLUSION: Our results suggest high reliability of evaluation grade of DR and the necessarily of the standardization of DR using fundus photographs.

    · KEYWORDS: diabetic retinopathy; agreement of evaluation of fundus; grader; standard photograph; reliability; κ coefficient

    Chen Z, Tatsuya N, Xu P, Shinji H, Yan H. Reliability of Evaluating grade of diabetic retinopathy from non-stereoscopic color fundus photographs.Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi) ,2007;7(1):112-116

　　0引言

　　糖尿病视网膜病变（DR）的主要眼底改变是毛细血管瘤、出血、硬性渗出、软性渗出毛细血管闭塞、新生血管形成甚至玻璃体积血、视网膜脱离等[1]。对DR的病变分析、进展状况的追踪以及药物疗效的判断，目前主要依据病历记录、眼底以及荧光素眼底血管造影（FFA）检查来收集数据进行分析。然而，FFA检查不便于DR普查或多次随访检查；并且，这些方法均存在诊断标准、不同的医院、不同的医师、同一医师的不同检查时间等不同所导致的诊断结果差异。采用眼底彩色照片进行DR的分级观察，是DR防盲和流行病学研究中的简单易行的方法之一；以无眼科知识及眼科临床工作经验者为读片者通过眼底彩色照片进行DR早期筛选，有利于DR的早期发现和早期诊断。 为了详细、精确地观察糖尿病的病程发展中视网膜微循环的变化,近年来美国、欧洲及日本等国家都相继展开了对DR追踪眼底照片的读片研究[2-5],。建立一套规范的读片系统,对DR病变分类标准化、数据采集方法的统一化以及眼底照片读片结果的信赖性评估具有重要价值。为此，我们对DR眼底彩色照片的读片可信度进行了研究，现将结果报道如下。

　　1对象和方法

　　以13名无眼科知识及眼科临床工作经验者无眼科知识及眼科临床工作经验者为对象，进行6mo的眼科知识教育及眼底照片读片培训. 1名DR专科教授为专业读片人。读片用眼底彩色照片包括标准眼底照片来源于东京女子医科大学糖尿病研究中心,经日本糖尿病眼科学会DR评审委员会筛选,依据眼底照片的清晰度、成像区域、眼底征象分级变量等最终选定50张50°4个视野(中心固视的正面,包含视盘的鼻侧及颞上下侧)彩色眼底照片及19张标准眼底照片[6]。

　　普通读片者对照日本糖尿病眼科学会选定的标准眼底照片和读片准则，在盲法下用DR早期治疗研究组(ETDRS)的读片法，进行前后2次读片（前后读片），其间间隔2wk,记录11项DR眼底病变指标。眼底征象分为“无”、“可疑”、“比标准照轻”、“与标准照相同或较重”、“不能分类”（因DR引发视网膜前出血或玻璃体积血、视网膜脱离等无法进行眼底读片）5种情况，具体分类和记录为: Grading 0(G0): 无症状; Grading 1(G1): 症状可疑;Grading 2(G2): 症状比标准照A轻;Grading 3(G3): 症状与标准照A相同或较重、比标准照B轻;Grading 4(G4): 症状与标准照B相同或较重、比标准照C轻;Grading 5(G5): 症状与标准照C相同或较重;Grading 8(G8): 不能分类（表1）。

　　统计学处理：方法为Statistical Analysis System(SAS),Vver8.2。运用κ、加权κ(κｗ)统计值, 级内相关系数，通过Grader对DR眼底照片的读片结果的一致性程度来评价Grading的信赖性。κ在 0～1的范围中，数值越大、Grading一致性越高，也即信赖性越高。κ为1,表示Grading完全一致；κ为0,表示Grading完全不一致。数据离散程度的指标用标准误(SE)来说明,κ信赖区间CI为κ±1.96SE(95%)范围。 以Fleiss[7]的统计解析理论为判断标准, κ≥0.75:一致性为Excellent；0.60≤κ＜0.75:Good；0.40≤κ＜0.60:Fair；κ≤0.40:Poor。加权κ(κｗ) 统计值Κw是对每个观察值根据一致程度赋予权数，然后再根据公式计算得到的加权值，从而考虑到每个观察值对一致性的影响[7]。我们采用的加权κ的权数为:

　　W■=1-(I-j)■÷(k-1)■ (i=1,…,k; j=1,…,k)

　　P0(w)=P■=■■W■O■/n

　　P■=■■W■E■/n

　　＝(P■-P■)/(1-P■)

　　为了确认不同读片者对于同一眼底照片的读片结果的一致性，我们还计算了级内相关系数（ICC）[7-9]。假设Ｙijk为读片者j对眼底照片ｉ的第k次读片结果，建立了以下的随机区组模型。Ｙijk＝μ ＋Ｆi ＋Ｇj ＋ｅ ijk

　　记常数为μ，眼底照片的效应为Ｆi，读片者的效应为Ｇj，随机误差为ｅ ijk。眼底照片的效应Ｆi服从均数为0，方差为σＦ2的正态分布。读片者的效应Ｇj服从均数为0，方差为σＧ2的正态分布。随机误差服从均数为0，方差为σｅ2的正态分布。根据所得读片结果对上述3种方差进行推定，从而算出级内相关系数。ICC=■如果ICC接近于1，说明读片者的效应对读片结果影响较小，读片者间一致性较高。

　　2结果

　　读片用彩色眼底照片包括标准眼底照片是由东京女子医科大学糖尿病研究中心提供,经日本糖尿病眼科学会DR评审委员会筛选。标准眼底照片的眼底征象分布即Grading由日本糖尿病眼科学会DR评审委员会讨论决定。50张眼底彩色照片的眼底征象分布由DR专业读片人在对照了标准眼底照片(19张)后得出(表2)。

　　2.1普通读片者与DR专业读片者读片结果比较 用κ、κｗ方法来评价13名普通读片者与DR专业读片者读片结果比较。普通读片者对一张眼底照片读片时间定为3min。11项DR眼底病变指标读片结果κ为0.45～1.00(SE:0.00～0.14),κｗ:0.52～1.00(SEｗ:0.00～0.15)；后读片11项指标读片结果κ为0.37～1.00(SE:0.00～0.14)、κｗ：0.43～1.00(SEｗ:0.00～0.13)HMA：前判定中9名读片者κ＞0.76,4名κ为0.62～0.74；后判定中6名κ＞0.77,7名κ为0.69～0.74。SH/FH：前判定中11名κ＞0.75,2名κ为0.72；后判定中13名读片者均为κ＞0.81。HE：前判定中9名κ＞0.76，4名κ为0.65～0.69；后判定中8名κ＞0.76，4名κ为0.61～0.72, 1名κ为0.58。SME：前判定中12名κ＞0.80，1名κ为0.62；后判定中11名κ＞0.79，2名κ为0.69～0.71。SE：前判定中11名κ＞0.75，2名0.63～0.72；后判定中9名κ＞0.75，3名κ为0.70～0.73,1名κ为0.56。IRMA：前判定中9名κ＞0.86，3名0.60～0.73, 1名κ为0.45；后判定中9名κ＞0.76，3名κ为0.63～0.69,1名κ为0.37。AS：前判定中12名κ＞0.80, 1名κ为0.55；后判定中11名κ＞0.85，2名κ为0.60～0.73。VB：前判定中10名κ＞0.77，1名κ为0.72, 2名κ：0.48～0.50；后判定中9名κ＞0.78，3名κ：0.69～0.73，1名κ为0.59。VL：前判定中12名κ＞0.90，1名κ为0.74；后判定中13名κ＞0.80。VS：前判定中12名κ＞0.83，1名κ为0.64；后判定中10名κ＞0.80，3名κ为0.62～0.74。NV：前判定中12名κ＞0.81，1名κ为0.73；后判定中12名κ＞0.79，1名κ为0.55。13名读片者的读片结果中,前判定中每一项眼底征象至少有9名以上κ为0.75, 后判定中每一项眼底征象至少有6名以上κ0.75, 显示了极高的一致性。只有1名读片者的IRMA的后判定κ＜0.40, 显示了完全不一致（表3)。普通读片者与DR专业读片者前-后判定结果比较一致（κ, κｗ ,图1）。

　　2.2普通读片者前后读片结果比较 评价13名普通读片者各自对同一眼底照片前后2次读片结果的一致性程度。11项DR眼底病变指标读片结果κ值为0.49～1.00(SE:0.00～0.15),κｗ为0.56～1.00(SEｗ:0.00～0.15), 其中HMA:12名读片者κ＞0.76,1名κ：0.69；SH/FH：12名κ＞0.81，1名κ：0.72，HE：11名κ＞0.77，2名κ：0.67、0.73；SME：12名κ＞0.82，1名κ：0.68；SE：12名κ＞0.75，1名κ：0.74；IRMA：11名κ＞0.78，1名κ：0.67，1名κ：0.55；AS：13名κ＞0.80；VB：7名κ＞0.91，4名κ：0.61～0.73,2名κ：0.49、0.57；VL：13名κ＞0.85；VS：11名κ＞0.76，2名κ：0.73、074 ；NV：13名κ＞0.82。13名读片者AS,VL,NV的读片结果κ>0.75,显示了极高的一致性。读片者内前后读片结果没有出现κ＜0.40的结果(表4)。

　　图1 普通读片者与DR专业读片者结果比较(前-后判定的κ和κw)(n =50)

　　2.3 普通读片者间读片结果的比较 13名普通读片者间对同一眼底照片前、后读片,前读片11项DR眼底病变指标读片结果κ为0.41～1.00,SE:0.00～0.14(κ平均值为0.70～0.90,SE:0.05～0.11);κｗ:0.39～1.00，SEｗ:0.00～0.15(κｗ平均值为0.77～0.96,SEｗ:0.02～0.09),后读片11项DR眼底病变指标读片结果κ为0.37～1.00，SE:0.00～0.14(κ平均值为0.63～0.89, SE:0.06～0.11),κｗ：0.42～1.00，SEｗ:0.00～0.15(κｗ平均值为0.70～0.97, SEｗ:0.02～0.10)。以κ 平均值来分析读片结果, SH/FH，SME，AS，VL，NV的前判定和后判定结果κ>0.75, 结果显示了极高的一致性;HMA，HE，SE，IRMA，VB的前判定和后判定结果0.63，κ＜0.74，结果显示了较高的一致性。VS前判定结果κ＝0.86, 结果显示了极高的一致性，VS后判定结果κ＝0.72，结果显示了较高的一致性（图2）。

　　图2 普通读片者间读片结果κ、κw的比较(n =50)

　　2.4级内相关系数 R2 接近0,读片样本相关性越差。R2接近1，读片样本相关性越强。统计分析表明SME,VL R2 > 0.9538, 读片样本相关性较强;IRMA R2:0.7919，HMA= 0.9452,SH.FH=0.9262，HE=0.8993，SME=0.9538，SE=0.8984，IRMA = 0.7919，SA=0.8658，VB=0.8544，VL=0.9768，VS=0.8619，NV =0.9280。其中IRMA R2最差。

　　3讨论

　　参考ETDRS读片法对彩色眼底照片进行眼底读片，ETDRS眼底照片为30°立体彩色眼底照片；UKPDS[4]为30°立体彩色眼底照片；EURODIAB IDDM Complication Study[5]为45°非立体彩色眼底照片；Liver pool Diabetic eye Study[10]为45°非立体彩色眼底照片。日本糖尿病眼科学会DR读片标准委员会以此为参照，考虑到DR好发部位及同一眼多张眼底照片视野区域的重复性而选用50°4个视野彩色眼底照片,并制定了DR统一的、系统的读片标准。由于立体眼底摄影技术及器材在日本尚未普及，同时DR患者大多为轻症或尚无症状者，而黄斑水肿，视网膜增生性病变等患者较少，所以此读片标准以非立体彩色眼底照片为对象。读片用眼底照片经严格筛选, 用统计分析法对普通读片者前后读片结果、 普通读片者间读片结果和普通读片者与DR专业读片者读片结果进行分析，结果显示13名无眼科知识及临床工作经验的普通读片者，除了IRMA结果一致性较差以外，统计结果显示了较高的一致性。既眼底彩色照片读片在DR眼底异常的判断中有较高的可信赖性,从而使普通读片者对DR读片成为可能。这与国外一些研究结果是一致的[3-5]。ICC的IRMA R2 为0.7919,是读片样本中相关性最差的,即表明读片者间IRMA的一致性最低。分析原因, 可能是普通读片者对IRMA的认识水平不够,读片数据显示对IRMA「有」、「无」的判断能力较低,另一方面,可能是提供的IRMA眼底彩色照片图像清晰度及成像区域不同造成偏差。

　　DR的病期分为单纯性(或称背景性) DR、前增生性DR和增生性DR[11-13] .对DR的病理分析、病程进展的推定与追踪、激光光凝治疗时机的把握、药物疗效的评价、治疗方针的确立等都须建立有效的、标准的DR的分类法及统一的诊断标准. 读片者在盲法下对DR的眼底照片的读片,以此来评价糖尿病及并发症治疗药物的疗效,DR的病理、病程进展及确立治疗时机。同时眼底彩色照片读片为DR的研究及治疗提供了统一的，标准的，公正的，客观的，有效的评价标准。通过大量的、普及性的、早期的DR读片,能为DR的基层防治工作提供服务。通过读片者的早期筛选，才能实现DR的早期发现和早期诊断,为防盲工作的发展,降低因DR引起的视力损伤而起到重要贡献。在DR的病程进展中, 依据读片结果，对DR的病情进展进行危险性评估及具体的病程的轻中重分类有助于一般眼科医生、专业眼底病眼科医生、糖尿病内科专科医生以及一般的内科医生之间的情报交流，预测病程的进展[14-16]。当然，在此读片系统上，如能增加读片用眼底照片和读片者人数，并对FFA、眼电生理检查结果等进行综合评价，将更完善地建立起一个完整系统的DR读片标准，更能准确、科学、有效地评价读片者读片结果的信赖性。

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　　基金项目：日本厚生省科研项目