【关键词】 糖尿病/并发症;糖尿病视网膜病变/病因学;危险因素

　　【摘要】 糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病微血管病变在眼底独特环境中的表现,其病因及发病机制涉及诸多方面,目前仍在不断探讨中,许多全身相关因素均可影响DR的发生发展。本文就与DR发生发展相关的全身因素的研究现状做一综述。

　　【关键词】 糖尿病/并发症;糖尿病视网膜病变/病因学;危险因素

　　糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者常见的并发症之一, 是一种严重的致盲性眼病。近年来,随着糖尿病发病率的不断上升以及患者寿命的延长,DR的发病率和致盲率也在逐年攀升。长期慢性的高血糖症是其发病的基础,并受全身新陈代谢、内分泌及血液因素的影响。研究探讨与DR发生发展相关的全身因素对于DR的预防和治疗有着重要的意义。

　　1 糖尿病分型

　　糖尿病分为两种类型：1型糖尿病(胰岛素依赖型,IDDM)及2型糖尿病(非胰岛素依赖型,NIDDM)。大多数流行病学调查均发现1型糖尿病比2型糖尿病更易引起DR,且更易发展成增殖性糖尿病视网膜病变(proliferitive diabetic retinopathy, PDR)。据美国的一组流行病学调查显示,在病程3～4年的DM患者中, 1型DM的DR患病率为19%,2型DM的DR患病率为24%;病程20年者,几乎所有的1型DM及60%的2型DM患者发生DR,并且20年后约50%的1型DM发展为PDR,与之相比, 2型DM患者发生PDR者不足10%[1,2]。主要因为1型DM发病早,诊断时比较年轻(<30岁),病程长血糖控制差,故患DR比例或DR严重者较2型为多。

　　2 糖尿病病程

　　国内外多项流行病学调查均显示长病程是DR发生和发展的重要危险因素。病程与DR呈明显正相关,病程越长,DR的患病率越高。何守志等调查发现新诊断的DM患者其DR及PDR的发生率分别为1106%和026%;病程超过5年者,其发生率分别高达355%和189%[3]。有结果表明：病程每增加1年,约有78%的DM发展为DR。病程10年以上较5年以下者患病危险度增加了393倍[4]。因此,一旦确诊为DM应尽早进行眼底检查,必要时作荧光造影检查,及早发现,及早治疗。

　　3 血糖

　　高血糖是糖尿病微血管并发症发生和发展的重要危险因素[5]。DR 的发病机制十分复杂,涉及生物化学、超微结构变化和血液异常等诸多方面,其中心环节是高血糖症及其引起组织缺氧发生的一系列改变。如糖尿病患者红细胞内2,3二磷酸甘油酸水平降低,红细胞携氧能力降低;糖基化血红蛋白(HbAlc)在血红蛋白中的比例增高, HbAlc对氧的亲和力高于正常血红蛋白,使氧不易扩散至组织中,均可造成组织缺氧。有研究结果表明:空腹血糖(FBG)≥111mmol/L较FBG≤70mmol/L时发生DR的危险度增加了374倍[4]。由此可见,严格地控制血糖可以有效地防止或延缓DR的发生、发展。

　　4 血压

　　在高血压病患者中,DM患病率为10%～20%,据估计,全国有1亿高血压病患者,其中合并DM者约1500万。有研究表明,DM合并高血压较单纯DM有显著高的DR发生率(7625%)。高血压为DR的独立危险因子,尤其是收缩压。高血压影响DR的机制主要为:高血压造成血管内皮细胞损伤,使血小板易于附着,引起血栓的形成,从而造成组织的缺氧及新生血管的产生[6]。糖尿病及高血压病均可造成血管内皮细胞的损伤,引起微循环障碍,两者合并时视网膜受到双重损害,高血压对糖尿病微血管病变的发生和发展起促进作用。有效地控制血压可以减少DR的发生率,在DM患者的治疗过程中应引起足够的重视。

　　5 血脂

　　有研究表明,DR患者血清中甘油三酯、总胆固醇、脂蛋白α及低密度脂蛋白等均较DM不伴DR的患者增加,而高密度脂蛋白等较DM不伴DR的患者降低,预示着上述因素的变化与DR发生有关,是其危险因素[7]。血总胆固醇、低密度脂蛋白等的升高及高密度脂蛋白等的降低会增加血液的粘滞度,减慢血流速度,加重视网膜组织的缺血、缺氧,导致其微血管内皮损伤,管腔堵塞,从而引起DR的发生。大量研究均表明血脂异常是DR的危险因素,因此,DM病人应常规定期测定血脂,积极调节血脂异常,尽量防止DR的发生和发展。

　　6 肾病

　　DR与糖尿病肾病同属微血管病变,有着相似的发病机制。有研究结果提示,DR与糖尿病肾病密切相关。肾病可通过增加血压、纤维蛋白原和改变脂蛋白对增殖性视网膜病变的发展起一定的作用。 微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期表现,24h尿微量白蛋白排泄率(UAER)增高者DR发病率明显增高[8]。国外也有研究报道微量白蛋白尿与DR独立相关。微量白蛋白尿患者是由于N-脱乙酰基转移酶同工酶对DM控制不良有易感性,导致患者体内硫酸肝素减少,细胞外基质成分改变,引起白蛋白尿及系膜扩展,导致DR[9]。因此,DM患者蛋白尿的出现可预示DR的发生,观察眼底、监测UAER、尿素氮和肌酐,尽早发现,及时治疗,可以预防和延缓DR的发生。

　　7 胰岛素治疗

　　在DM的治疗中,胰岛素的使用占有十分重要的地位。目前,多数研究均表明胰岛素治疗与DR有关,并随着使用量的增大,患DR的危险性增大[10]。Wisconsin前瞻性流行病学研究表明使用胰岛素者4年后47%发展为DR,7%发展为增殖性糖尿病视网膜病变(PDR),DR的恶化为34%,而不使用胰岛素者4年后只有34%发展为DR,2%发展为PDR,DR恶化为25%[11]。RKlein等的DR流行病学研究表明使用胰岛素者DR患病率升高,经COX回归模型分析使用胰岛素是DR发生的独立危险因素[2]。使用胰岛素增加DR的危险性可能是胰岛素本身的作用。有文献报道,高胰岛素刺激动脉壁中的平滑肌细胞增生,以及高胰岛素引起的一过性低血糖可兴奋儿茶酚胺释放,损伤内皮细胞[12]。胰岛素对视网膜毛细血管的作用尚有待进一步研究。

　　8 妊娠

　　妊娠可加快DR的自然病程,尽管这种现象是DR自身具有的一种自然恶化趋势,还是妊娠过程中的某些独特因素在发挥作用至今尚有争论,但妊娠可以增加DR的发病率并使病变程度加重已成为不争的事实。有研究表明,与未妊娠妇女相比,妊娠妇女DR进展的风险较妊娠前增加163～248倍。但DR进展的远期风险不随妊娠而增加[13]。故对于妊娠的DM患者应进行有效的临床干预,如严格控制血糖,适时采用视网膜光凝治疗等,以延缓视网膜病变的发生和发展。

　　9 基因

　　DR的发生、轻重和进展有着极大的个体差异,临床研究表明,严格控制血糖可以延缓和减轻某些患者并发症的发生和发展,但不能彻底阻止其发生,而有些代谢控制不良的DM患者却并不发生DR。因此,目前认为除高血糖及环境因素外,遗传因素在DM慢性并发症的发生中同样起着重要作用。就目前所知的,醛糖还原酶基因、脂蛋白α基因、TNF基因、肾素-血管紧张素系统基因等数种基因的多态性均与DR的发生有不同程度的相关性[14]。随着分子生物学技术的广泛应用和分子遗传学的进展,人们对DR的认识大大加深,有助于在典型的、临床可鉴别的症状出现前即对DR做出准确诊断,为DR的防治提供了新的手段,也为基因治疗和个体化治疗开辟了新途径。

　　10 其他

　　101 发病年龄

　　大量研究均发现,DR的早期改变与发病年龄呈显著负相关[15]。所以对年龄较轻的DM患者尤其应该经常检查眼底,及时发现、治疗DR。

　　102 种族

　　Harris等对2型DM患者随访4年后发现,黑种人较白种人更易发生DR,并指出此种种族差异可能是对血糖水平升高的基因易感性的差别所致[16]。

　　103 吸烟

　　流行病学调查和临床实践表明,吸烟能加重DM血管并发症的程度,尤其是小血管。鲁豫等研究发现,长期吸烟的2型DM患者其视网膜中央动脉(较小动脉)的阻力指数增高,而收缩期峰值流速、舒张末期流速降低,呈现不同程度的缺血性改变,与不吸烟的2型DM患者相比差异有显著性[17]。这种差异与香烟中的主要成分尼古丁可以引起小血管的痉挛并加重血管内皮损伤有关[18]。由于视网膜的血供主要来源于视网膜中央动脉,长期的这种缺血性改变,使其全部或其辖区的视网膜发生缺血,引起和加重DR。

　　104 肥胖

　　方志平等研究发现，肥胖型2型DM患者较非肥胖型者易出现视网膜病变且程度较重,并以内脏型肥胖者(男性腰臀围比>09,女>08)病变居多,非肥胖型2型DM患者中体形类似于内脏型肥胖者也易出现视网膜病变[19]。故肥胖是加速及加重视网膜病变的重要因素。

　　DR的发生是一个长期的病理过程,与多种因素密切相关,国内外已对影响DR的全身相关因素进行了广泛的流行病学研究,本文对其研究结果作一综述,帮助我们在临床治疗DM的同时,注意影响DR的全身相关因素,以减少和延缓DR的发生、发展。

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　　作者单位： 100083 北京，北京大学第三临床医院眼科 北京大学眼科中心