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CNV可导致不可逆性的中心视力损害，是许多脉络膜视网膜疾病的最终结局。治疗CNV的关键在于阻断其发展过程，药物治疗是最有希望阻断病变发展进程的方法，早期使用抗血管生成药物来控制CNV的发生、发展逐渐受到重视，如皮质类固醇[1]就是其中之一。近期，人们开始关注采用TA玻璃体腔注射治疗眼内新生血管形成。已有学者通过各种临床或实验研究发现TA可抑制视网膜脉络膜新生血管形成[13]，但其机制还未知。FⅧRAg是已经公认的血管内皮细胞标记物。我们采用病理组织切片检测FⅧRAg表达，观察TA对CNV的治疗作用。1，2wk时，FⅧRAg在用药组表达无明显差异，4wk略增加，但均较同时期对照组明显降低，证实了光凝后即刻玻璃体腔内注射TA 8μL显著地抑制新生血管形成和发展。Ciulla等[1]在BN大鼠CNV动物模型中，激光光凝后即刻玻璃体腔内注射TA 20μL后，在激光斑中未见到明显的纤维血管膜形成，且在激光斑处巨噬细胞浸润减少，认为TA通过抑制白细胞和巨噬细胞释放血管形成因子而发挥抑制CNV的作用。最近，有临床资料证实玻璃体腔内注射25mg的TA可以抑制ARMD患者的新生血管[4]。TA治疗CNV的机制还未知，我们通过免疫组化及原位杂交的方法检查，可见在CNV生长的4wk时间内，在对照组中，MCP1表达随CNV的生长呈增加的趋势;NFκB的表达也随CNV生长而增强;VEGF mRNA的转录也逐渐增强。上述细胞因子可能通过多种不同的机制参与了CNV的生长发展，而NFκB作为转录调控细胞因子，通过上调其它细胞因子的表达，起始和促进了CNV的生长。其中，VEGF是促进CNV形成的一个主要细胞因子，MCP1作为最有效的巨噬细胞趋化因子，促进了巨噬细胞浸润到脉络膜组织中而促使CNV形成。在本实验中，我们观察TA对于这些细胞因子转录和表达的影响。已知MCP1基因和VEGF的基因[5]的启动子区含有NFκB的结合位点或识别位点，而糖皮质激素是NFκB的药物抑制剂[6]。本实验研究中，我们采用激光光凝后即刻在BN大鼠玻璃体腔内注射TA，发现在激光斑处CNV组织中的NFκB的表达较同时期对照组相比大大降低。有学者研究发现地塞米松可以选择性的抑制NFκBP65亚单位，通过抑制NFκB而发挥抗炎作用。这与本实验研究结果一致，TA可以降低BN大鼠激光斑损伤区中的NFκB活性，由此引起MCP1表达及VEGFmRNA转录下调，抑制了激光斑损伤处的炎症反应，达到治疗效果。MCP1表达的降低还减少了巨噬细胞在CNV组织中的浸润，降低了RPE细胞的移行增殖，也抑制了CNV的形成和生长。Kato等[7]进行体外研究，在暴露于氧化应激环境中的RPE细胞中加入不同浓度的TA，研究TA对VEGF及结缔组织生长因子表达的影响，发现可以降低VEGF和结缔组织生长因子的表达，并且与TA的浓度存在依赖关系。我们采用的是在激光光凝后即刻玻璃体内注射曲安奈德，光凝后RPE细胞及脉络膜血管内皮细胞等被激活，故TA可以对已经活化了的细胞发挥有效的作用。本研究表明，光凝后即刻玻璃体腔内注射TA大大降低了CNV的形成，抑制NFκB活化，下调靶基因VEGF mRNA、降低MCP1等表达，或直接地作用于活化的血管内皮细胞、巨噬细胞、RPE细胞等抑制血管形成因子的分泌，从而抑制了CNV的形成发展。此外，有临床资料表明TA治疗CNV除抑制新生血管的生长，还能够改善视力，为这种疗法的可行性提供了科学根据。尽管TA玻璃体内注射在某些方面还存在一些争议，其生物学效应仍需进行更为深入的研究，目前国际上缺乏大样本、多中心、双盲、随机对照研究，而且有一些还处于动物实验阶段，但是对于许多难治性的眼底疾病，如黄斑下CNV，复发性CNV，已显示出一定的优越性[8]。我们发现，在BN大鼠CNV模型中激光光凝后即刻玻璃体腔内注射TA，可抑制NFκB及其靶基因VEGF，MCP1的表达，抑制CNV生长，TA是阻断CNV病程发展的理想药物。
【参考文献】
1 Ciulla TA, Criswell MH, Danis RP, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide inhibits choroidal neovascularization in laserrelated rat model.Arch Ophthalmol 2001;119(3):399404
2赵世红，何守志.氪激光诱导的大鼠脉络膜新生血管模型研究.中华眼科杂志 2003;39(5)：298302
3 Criswell MH, Hu WZ, Steffens TJ, et al. Comparing pegaptanib and triamcinolone efficacy in the rat choroidal neovascularization model. ArchOphthalmol 2008;126(7):946952
4 Jonas JB, Kreissig I, Hugger P, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for exudative age related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2003; 87(4):462468
5 Bancroft CC, Chen Z, Dong G, et al. Coexpression of proangiogenic factors IL8 and VEGF by human head and neck squamous cell carcinoma involves coactivation by MEKMAPK and IKKNFkappaB signal pathways. Clin Cancer Res 2001;7(2):435442
6 Almawi WY, Melemedjian OK. Negative regulation of nuclear factor B activation and function by glucocorticoids. J Mol Endocrinol 2002;28(2):6978
7 Kato A, Kimura H, Okabe K, et al. Suppression of laserinduced choroidal neovascularization by posterior subtenon administration of triamcinolone acetonide. Retina 2005;25(4):503509
8 Ranson NT, Danis RP, Ciulla TA, et al. Intravitreal triamcinolone in subfoveal recurrence of choroidal neovascularisation after laser treatment in macular degeneration. Br J Ophthalmol 2002;86(5):527529 上一页 [1] [2] |
