先入为主的诊断： 多发性硬化?视神经脊髓炎?
患者男性，37岁，主因“进行性视力下降4年，行走困难1年半”就诊。
患者于2005年春节开始出现前额与眼眶疼痛，当年4月，出现开车不能辨别红绿灯，至5月，自觉视力下降明显，检测结果为左眼0.2，右眼0.4，随后视力继续下降，至2006年5月，患者已完全失明。
2007年5月，患者开始出现双下肢无力及麻木，伴有小便次数增多。下肢无力最早表现为下蹲后起立困难，至2008年7月，自觉双下肢发硬僵直，活动不便，难以站稳。2009年，患者已不能行走，尿频现象较原先加重，偶有失禁。
患者为青年男性，病程呈现进行性加重无缓解，进展缓慢，以视觉症状起病，而后累及脊髓，貌似一个视神经脊髓炎(NMO)的单相病程，但是，NMO很少会引起失明，一般可保留有光感，而且病程进展似乎又慢了点。另外一个需要考虑的就是多发性硬化(MS)，患者症状先后累及脑干及脊髓，其单相病程也很像MS。
打破原有诊断：以萎缩为主线
体格检查发现，患者神经系统存在如下阳性体征：① 双侧瞳孔散大，无光感，直径约6 mm，对光反射消失;② 双上肢肌力4 级，肌张力轻度增高，双下肢肌力3 级，肌张力增高呈折刀样，左下肢更为显著;③ 四肢腱反射亢进, 双侧踝阵挛阳性，右下肢更为明显，双侧霍夫曼(Hoffmann)征、巴宾斯基(Babinski)征、查多克(Chaddock)征均阳性;④ T4平面以下浅感觉显著减退，深感觉正常。
根据体检，我们可以定位病变在脊髓颈膨大以上平面，累及双侧皮质脊髓束、脊髓丘脑束以及双侧视神经或视盘。
2009年2月4日，头颅磁共振(MRI)检查提示，双侧视神经萎缩(图1)。脊髓MRI检查显示，颈髓、胸髓上段及中段萎缩(图2)。
寻求新诊断：Leber遗传性视神经病
2009年2月11日，患者脑脊液生化检查提示：总蛋白1.16 g/L，寡克隆区带(OB)阳性，IgG 指数10.92。
以上各项检查，尤其是脑脊液检查提示存在鞘内蛋白合成，这对MS或NMO均是正面的提示，但MRI所见为视神经及脊髓萎缩，而不是NMO或MS 常见的脱髓鞘性改变，这使我们不得不对初始诊断提出疑问。而且，血清NMO抗体阴性，更让我们对NMO的假设诊断多了一份怀疑。
随后，详细追问到的家族史启发了我们，其父亲及同胞妹妹都有管状视野，提示该病例可能是遗传性疾病。由于患者最初的症状是视力下降，不禁怀疑到青少年中多见的莱伯(Leber)遗传性视神经病(LHON)。
LHON是以视神经受损为主，最终结局为失明。于是我们对患者进行眼底检查，结果显示视乳头边界尚清楚，颜色稍苍白(图3)。
验证诊断：线粒体基因突变
对患者进行线粒体基因分析，发现mtDNA 11778存在突变，有碱基G突变为A，这符合Leber遗传性视神经病的基因改变，结合视力下降的临床症状，可以确诊。
鉴于患者同时伴发颈胸髓萎缩，最终诊断为伴多发性硬化样表现的Leber遗传性视神经病叠加综合征(LHON +)。
分析与总结: 抓住疑点，层层深入
本例患者首先发生辨色困难，之后有视力下降、双侧视神经萎缩，其后出现脊髓炎样表现，伴随脑脊液蛋白水平增高，免疫性指标异常，寡克隆区带阳性，经激素治疗后，症状能部分缓解，临床上曾考虑NMO以及MS的诊断。
但值得注意的是，NMO或MS多呈亚急性起病，而该患者病程进展缓慢，且NMO抗体阴性，似乎与前述诊断不符。此外，该患者的头颅MRI及颈髓、胸髓MRI缺乏NMO与MS的典型影像学表现。
总结该病例的特点：① 以红绿色盲起病，视力受损、视神经萎缩为主要表现;② 临床进展缓慢，过程中伴随出现脊髓选择性损害的特点;③ 脑脊液与血清学相关指标符合自身免疫性疾病的改变;④ 线粒体DNA检测发现其11778位点存在突变。因而，本例符合LHON+的诊断。
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Leber遗传性视神经病是一种主要累及视盘黄斑束纤维、导致视神经产生退行性变的遗传性疾病。
该病由Leber于1871年首先报告，属于一种家族遗传性神经性眼病，多发于10～25岁的青少年，多呈母系遗传特征，是由于线粒体DNA的位点突变造成，最常见的突变点是11778位点，其次是14484和3460等位点。
目前认为，LHON除以视力减退、色觉障碍起始的视神经病外，还可出现痉挛性肌张力障碍、共济失调、脊髓病等其他神经系统损害，部分患者可以伴发MS样的临床症状，称为LHON叠加综合征。
奥尔森(Olsen) 等于1995年报告1例伴发MS样表现的LHON+病例。马恩(Man) 等总结数例发生线粒体11778位点突变的 LHON病例发现，患者脑脊液蛋白质水平显著升高，并在脑脊液中发现与血清不相匹配的寡克隆区带，患者的临床特点和影像学表现均难以和MS相鉴别。
瓦诺潘德博施(Vanopdenbosch)等同样发现过与MS合并存在的LHON+病例。他认为，对于这样的病例，进行跟踪随访更有意义。
有研究认为，自身免疫机制在LHON+这类线粒体功能异常性疾病的病理生理过程中可能具有潜在的重要作用，因而导致患者出现MS样的疾病特点。 |
