5.4诱发炎症反应 TNF-α属炎症前细胞因子。炎症起始阶段，在促炎细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和其他炎性介质如C3a/C4a/C5a作用下，血管内皮细胞表达E-选择素和膜型IL-8等与粘附有关的膜分子。TNF等可改变血管粘附分子的表达，从而使淋巴细胞和巨噬细胞到达靶部位。而现在的研究表明[23]，糖尿病视网膜病变机制中包括了慢性长程炎症反应。增多的细胞因子使小胶质细胞活化，从而刺激炎症循环而使白细胞增加，以致血管破坏，直接通过释放细胞毒性物质诱导细胞死亡。

    5.5作用于血小板 TNF-α可诱导血小板释放血管活性分子[24]，促使其粘附于血管内皮[25]，并表达细胞间粘附分子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)，可刺激血小板和内皮细胞释放血小板活性生长因子样有丝分裂原，甚至血小板源性生长因子。已有报道[15]，PDR患者的血清中TNF-α含量在血小板表达增加。并认为，胰岛素依赖型患者血小板表达TNF-α、TNF-R及ICAM-1水平升高可以作为糖尿病微血管并发症病程发展中血小板(血凝细胞)异常的重要标志。

    5.6激活小胶质细胞 有许多证据表明细胞因子在对小胶质细胞的活化中起作用，细胞因子如TNF、IL-1B、IL-6等都有直接激活小胶质细胞的作用。TNF可降低小胶质细胞中cAMP水平，诱发出更具破坏性的显型。而激活的小胶质细胞释放可溶性受体，这些受体可直接或间接引起神经元细胞的损害；同时也释放细胞因子[23]。糖尿病视网膜病变时，活化的小胶质细胞可能参与了血-视网膜屏障的破坏[11]。小胶质细胞也作为抗原呈递细胞在视网膜和邻近组织的炎症反应中发挥作用[10]。

    5.7诱导细胞调亡 细胞凋亡通路包括死亡受体介导的凋亡信号途径以及细胞内在的线粒体凋亡信号途径。在一定条件下，TNF-α通过与其受体结合，激活死亡受体通路而诱导细胞凋亡 [26,27] 。正常状态下，TNF-α在激活凋亡通路的同时又激活肿瘤坏死相关因子2-NF-κB介导的抗凋亡通路。在死亡受体介导的凋亡信号通路中，首先是死亡配体与相应的死亡受体结合，引起胞液中含死亡结构域结合位点的Caspase 8酶原募集，进而被裂解成为有活性的Caspase 8，激活Caspase 3，6，7，活化的Caspase 3，6，7裂解相应底物而导致细胞凋亡。其中，PARP是活化Caspase 3的底物，在此凋亡信号通路中，Caspase 8裂解活化是必须的环节，Caspase 8裂解活化及PARP的降解表示凋亡信号通路的激活及细胞凋亡。

    TNF-α诱导细胞凋亡需要NF-κB被抑制[28~30]。NF-κB是由Rel蛋白家族P50、P52、P65（RelA）、RelB、c-Rel中任意两种蛋白组成的同源或异源异二聚体，NF-κB的活性由其抑制蛋白iκB家族控制，iκB家族包括iκBα、iκBβ、iκBε3种分子。生理情况下，核转录因子NF-κB与抑制蛋白iκBα结合成异二聚体存在于细胞浆而无活性；当细胞受到刺激，如TNF-α的作用，通过一系列信号作用，iκBα磷酸化、构型改变并降解，NF-κB从NF-vB-iκBα复合物中释放并转移至细胞核从而活化[29-32]。

    5.8其他 TNF-α还能引起细胞分裂及成纤维细胞的增殖，刺激胶原的产生，提高靶细胞对其它生长因子的反应性；低浓度的TNF-α是视网膜色素上皮培养中最有力的有丝分裂原之一；在色素上皮细胞的生长、分化过程中起重要作用。Doganay S等 [4]认为，血清TNF-α水平与DRP等级相关，但无法区分究竟其增加是DRP病变过程的原因还是结果。

 6展望

    TNF是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，它的作用越广泛，参与反应的机制就越复杂。TNF在糖尿病视网膜病变中的作用机制仍需进一步的研究，但其作为炎症前因子所导致的视网膜血管、屏障受损机制，为如何治疗糖尿病视网膜病变提供了新的思路。

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