4.1  CD4+T细胞在角膜移植免疫耐受中的作用  CD4+T细胞受抗原刺激后可分化为Th1与Th2两个亚群，分别分泌不同的细胞因子，Th1分泌IL-2、IFN-γ及TNF-β等，Th2分泌IL-4、IL-10及IL-13等。Th1细胞介导引起角膜植片排斥的DTH，Th2细胞的作用是对Th1细胞的作用进行调理和约束［24］。通过动物实验发现，在移植排斥的角膜植片和房水中可检测到由Th1细胞所主导的免疫反应所产生细胞因子［25］。因此可通过增强Th2细胞的作用和抑制Th1细胞的作用使角膜植片的存活增加，诱导机体对移植物的耐受。Takeuchi等将经输血而产生免疫耐受的小鼠脾脏中的单核细胞提取后注入经全身淋巴照射的未经免疫的小鼠，可诱导此小鼠产生抗原特异性免疫耐受，当用抗FcR mAb去除其中的Th2（只有Th2细胞表面表达FcR）可阻止免疫耐受的形成。因此认为CD4 Th2细胞能调节免疫耐受的“传染”［26］。IL-4被认为是促进Th2细胞反应的关键因子，已被用于自身免疫病模型的器官移植中并取得良好效果［27］，通过IL-4和IL-10基因的同时转染可延长角膜植片的存活。

　　4.2  CD1d反应NKT细胞与ACAID及诱导免疫耐受的关系  CD1d反应NKT细胞（CD1d-reactive natural killer T cells)在Th2型免疫反应的作用已经引起了人们的重视，Sonoda等［28］报道在ACAID中CD1d反应NKT细胞对抗原特异性Tr细胞的发育起着关键性作用。CD1d的表达于APC细胞表面的单一形态的、非MHC编码的、类MHC Ⅰ类分子的抗原提呈分子［29］，NKT细胞是同时表达TCRαβ链和NK表面标志的淋巴细胞［30］，鼠类NKT细胞表面表达恒定的Vα14Jα281 TCRs,它可以识别与CD1d结合的磷脂类和糖脂类抗原，αGalCer(α-Galactosylceramide)可与TCR结合并活化NKT细胞。在NKT细胞由αGalCer活化后常表现Th2型免疫反应，IL-4的活性超过IFN-γ的活性而占主导作用，促进CD4+T细胞分泌Th2型的细胞因子，IgM水平升高，IgG2a水平下降［31］。在Sonoda的实验中［32］，角膜植片的长期存活需要CD1d反应NKT细胞的存在，正常小鼠和去除NKT细胞的小鼠分别作为受体进行同种异体移植，结果发现在移植早期6周内二者的排斥率无明显差别，但在移植12周后，正常小鼠和NKT细胞敲除鼠的植片存活率分别为50%和0，因NKT细胞对于植片的存活是必要的。NKT细胞与ACAID有关，表现为选择性的DTH丧失和免疫球蛋白结合补体的能力丧失。角膜移植术后植片长期存活者表现为DTH丧失，而术后发生DTH者总是会导致植片排斥。研究发现，缺乏NKT的小鼠前房接种抗原后，不能诱导ACAID和Tr细胞产生，如果重新给它们输入NKT细胞，则又表现为ACAID恢复，而且发生ACAID的小鼠脾中NKT细胞明显升高。NKT细胞的发育需要CD1d分子，在CD1d敲除小鼠体内会出现NKT细胞的选择性的缺失［33］。同时，只有当NKT细胞与CD1d分子的结合才能诱发免疫耐受的出现，当CD1d分子被CD1d特异性抗体封闭时，就会阻止抗原特异性Tr细胞的发育［34］。

　　5  抗角膜移植排斥策略与展望

　　5.1  药物  目前应用于抗角膜移植排斥的药物主要有两大类：化学免疫抑制剂和抗体类药物。化学免疫抑制剂药物主要有：非特异性抗增殖类药物，代表药物有皮质类固醇激素；抑制IL-2生成的药物，包括CsA、KF506；抑制生长因子传递的药物，代表药物雷帕霉素；特异性抑制淋巴细胞增殖的药物，代表药物有霉酚酸酯（mycophenolatemofetil)。抗体类药物：针对细胞因子及其受体的生物制剂，如抗IL-2R单克隆抗体、抗IFN-γ的单克隆抗体、TNF的拮抗剂；抗黏附分子的单克隆抗体；阻断共刺激信号的单克隆抗体和融合蛋白，如CTLA4Ig、抗CD154单克隆抗体。

上一页  [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 下一页