佛司可林及其类似物抗青光眼研究进展
眼科研究 2000年第4期第18卷 综述
作者：杨为民 陈植和 王德成
单位：650031昆明医学院云南省天然药物药理重点实验室
关键词：佛司可林；眼压；青光眼
摘要 佛司可林(Forskolin，FSK)及其类似物是腺苷酸环化酶的直接激动剂，具有降低眼压等药理作用。多数学者认为FSK通过减少房水分泌或增加房水的流出来降低眼压。与其它抗青光眼药物相比，FSK具有独特的优点，也具有溶解度低，渗透率低，导致生物利用度低的不利之处。国内外目前已将其作为一类新型的抗青光眼药物来研究。综述了佛司可林及其类似物眼用制剂抗青光眼药理基础、临床应用和制剂学方面的研究进展。
分类号 R775
Antiglaucoma research development of foskolin and its analogs
Yang Weimin
（Yunnan Pharmacological Laboratories of Natural Products，Kunming Medical College，Kunming 650031）
Abstract Forskolin（FSK） and its analog1s，a kind of diterpene extracted from the plant Coleus forskohlii，directly stimulate adenylate cyclase，increasing cyclic adenosine monophosphate（cAMP）levels in cells，and resulted in lowering intraocular pressure（IOP）．Many researchers suggest that the elevation of cAMP result in a reduction in the rate of aqueous humor formation or the enhancement of humor outflow．Compared with other antiglaucoma drugs，they have a number of potential advantages．Nevetheless，because of their low ocular bioavailability or penetration，the application in antiglaucoma therapy has several preparative and biological disadvantages．In conclusion，FSK and its analogs could become a kind of novel antiglaucoma agents．This article is to review the development of their antiglaucoma pharmacological researches and clinical uses．
Key words forskolin intraocular pressure glaucoma
佛司可林(forskolin，FSK)是国外20世纪70年代首先从印度唇形科植物毛喉鞘蕊花(coleus forskohlii)根中提取的二萜类化合物，具有强心、降血压、平喘、消炎、抗血小板聚集、抗肿瘤生长、降低眼压(intraocular pressure，IOP)［1］等作用。研究认为FSK通过直接激动腺苷酸环化酶
(adenylate cyclase，AC)，提高多种组织细胞内的环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)浓度，从而参与多种细胞功能调节，在体内起着广泛的调节作用［2］。国内于80年代开始FSK及其类似物的提取、活性鉴定、药效学研究［3～6］，特别是在中科院昆明植物所从滇产毛喉鞘蕊药植物中提取到FSK的类似物后，对FSK的研究不断拓展和深入。
1 FSK及其同系物降低IOP的药理基础及临床研究
1．1 降低IOP的药理作用及机制
Caprioli和Sears［1］于1983年首先用压平测压法(applanation tonometry)观察到0.1%，1.0%，和4.0%FSK混悬滴眼液显著降低兔、猴、和人的IOP，作用时间至少维持5h。随后Bartels［7］和Smith［8］等用气动式眼压计(pneumatic applanation tonometer)也证实了FSK滴眼液降低IOP的作用，并认为这与其激动AC，升高细胞内的cAMP有关。其他许多学者［9］也报道了FSK激动AC的活性及其降低兔眼压或抑制兔水负荷高眼压作用等。
对FSK的类似物的作用也有报道。早在1981年Seasmon等［2］实验证明FSK的21个类似物具有激动AC的活性［10］。Caprioli等［11］对FSK及其18个类似物进行激动AC活性测定和降低IOP测定，认为二者相关。Conway等［12］报道了FSK的另一类似物(7-dihydroxyproyonyl）显著降低兔的IOP。另外有一些类似的报道在国内出现［13，14］。
至于FSK及其类似物的降低IOP机制，多数人认为与其不经细胞膜受体介导，直接激动AC，升高cAMP的作用有关。FSK及其类似物是目前发现的惟一AC直接激动剂［15］。Sears及多数人认为FSK通过降低房水流速，减少房水分泌来降低IOP［16，17］，而一些人认为是通过增加房水的流出来降低IOP［7］。
1．2 临床试验研究
Witte等［18］用0.3%，0.6%，1.0%FSK混悬滴眼液对3组(每组6人)健康受试者随机双盲滴眼，用压平测压法测定IOP。发现给药后IOP下降了23％～28%，作用持续时间3～5h，并与药物浓度呈正相关性。Pinto-Pereira［19］则用1%的FSK混悬滴眼液对44例开角型(其中7例为单侧开角型)、3例闭角型、3例继发性青光眼患者，进行双盲滴眼试验，用压平式和Schtz眼压计测定IOP，证明FSK有效地降低了青光眼患者IOP，并且对IOP高于50mmHg(1mmHg=0.133kPa)的患者也有较好的疗效。
FSK滴眼液的临床试验，需要注意给药及测定IOP方法的确定。日本学者观察到FSK滴眼液1滴(50μl)的单次给药，与对照无显著性差异，而两滴(间隔5min，每滴50μl)给药后，降低IOP作用显著［20］。Meyer等［21］发现用压平式眼压计测定IOP前，需要滴局麻药，而局麻药奥布卡因
(oxybuprocaine)却影响FSK的降低IOP作用。FSK滴眼液产生结膜充血、轻微的灼热感、异物感、多泪等副作用。但其优点有：不导致缩瞳、增强眼内血流、代谢快而无全身效应、由于其独特的降低IOP机制，其作用可被拟交感药物等抗青光眼药物增强，因此可以联合用药。
2 制剂学研究
FSK及类似物用于抗青光眼时，局部作用于眼部的滴眼液(Eye-drop)是其较好的选择。因为滴眼液简便易行，易为患者接受。但也有作用时间短，易流失，生物利用度低的缺点。
选择适合的配方、配制方法至关重要。因为FSK及类似物的溶解性较差，无直接适合的药用溶剂，只能配制成混悬液滴眼液。特别需要提高生物利用度、避免刺激性，以达到滴眼剂药典要求，同时又要方便配制、消毒灭菌处理。日本学者［22］用14C-forskolin测定渗透率，证明FSK在眼部的渗透率较低是影响其降低IOP作用的重要原因。为使FSK有效地应用于临床，需要增加其分子透过生物膜的能力。应用多种制剂学手段，是保证和提高FSK药效的途径之一。
在选择混悬滴眼液配方时，常需加入助悬剂和增溶剂。许多滴眼液采用高分子材料作为助悬剂［1，9，12］，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(methylcellulose)、羧甲基纤维素钠(sodium carboxylmethyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)等。另外，非离子表面活性剂常用于增加药物溶解度，增加混悬剂的稳定性，例如土温(Tween)类、司盘(Span)类、普朗尼克(Pluronic)类等。据Saettone等［23］报道，普朗尼克(聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物)能增加FSK在水中的溶解度40倍，提高了生物利用度。
[1] [2] 下一页 |
