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3讨论
青光眼是世界主要致盲眼病之一，滤过手术（小梁切除术）是目前抗青光眼手术的主要术式，滤过泡瘢痕形成是抗青光眼滤过术失败的主要原因，其主要是由于巩膜表层﹑Tenons囊和球结膜之间成纤维细胞增殖﹑胶原合成增加，从而导致结膜下组织纤维化。目前临床上用于抑制滤过泡瘢痕形成的方法主要是某些抗代谢药物的应用，如丝裂霉素C、5氟尿嘧啶等。虽然这些抗代谢药物对于抑制瘢痕形成、提高抗青光眼手术成功率起到了一定的作用，但这些药物毒性较大，相对来说缺乏特异性，在抑制成纤维细胞增殖的同时，也不可避免地破坏了球结膜及其周围组织的正常结构和正常生理功能，故明显增加了某些严重的或者潜在的并发症的发生率，如角膜毒性反应﹑结膜伤口漏﹑低眼压等。因此，开发具有更加特异性生理作用而更少细胞毒性的抗瘢痕化药物，是提高抗青光眼滤过术成功率研究的热点。
研究证实，多种细胞因子如成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、白细胞介素、TGFβ等，在滤过泡瘢痕形成过程中发挥着重要作用，它们通过调节创伤愈合过程中多种细胞的反应，影响细胞的增殖、迁移及细胞外基质的合成等[2]。因此，调控这些调节组织瘢痕化的细胞因子，或者调控编码这些细胞因子的基因，可能是提高抗青光眼滤过术成功率的一个理想治疗途径。
CTGF最早是Bradham等[3]在1991年用亲和色谱法从人脐静脉内皮细胞条件培养基中发现的，是一种相对分子量为38kDa的分泌性生长因子，属于即刻早期基因家族——CCN家族成员之一。研究发现CTGF广泛存在于多种人类组织器官中，如心﹑脑﹑肺﹑肾﹑胎盘﹑胰腺和结缔组织中，多种细胞都可表达CTGF。CTGF的主要生物学作用包括促进细胞有丝分裂和增生﹑细胞移行﹑诱导细胞粘附和细胞外基质合成等。正常情况下体内的CTGF表达很低或者无表达，但在病理状态下，CTGF的过度表达与某些增生性或纤维化性疾病的发生﹑发展密切相关，如硬皮病﹑肾纤维化﹑瘢痕瘤、动脉粥样硬化、肝硬化等[4]，并且在机体组织的创伤修复过程中起重要作用。
近年来，由于CTGF的上述生物学特性使其在眼科领域的研究也逐渐成为热点。研究表明，一些与组织纤维化、创伤修复相关的眼科疾病，如白内障、增殖性玻璃体视网膜病变﹑糖尿病性视网膜病变﹑视网膜脉络膜新生血管﹑角膜白斑﹑翼状胬肉等病理组织中均发现有CTGF异常表达[5]。目前，CTGF在眼科的研究还处于起步阶段，关于其在抗青光眼滤过手术后滤过泡瘢痕形成过程中的表达及作用国内外鲜见报道。
我们对兔青光眼滤过手术模型滤过泡组织中CTGF蛋白的表达应用免疫组织化学检测的方法进行了动态研究。研究证实，在兔眼青光眼滤过术后，随着滤过泡组织瘢痕的形成，CTGF蛋白的表达强度明显呈峰值改变，并且在术后第5d达高峰，CTGF主要表达于滤过泡组织的成纤维细胞中，这与滤过泡瘢痕形成过程中成纤维细胞过度增殖和细胞外基质过度沉积的主要病理改变相吻合，而正常结膜、巩膜组织中表达几乎无阳性表达。
Igarashi等[6]通过原位杂交的方法发现增生性瘢痕组织中成纤维细胞存在CTGFmRNA强阳性表达信号，从基因水平证实了组织纤维化进程中CTGF表达的增高。由此可以推测，在滤过泡瘢痕化过程中，首先CTGF进行高水平转录，进而翻译成CTGF蛋白质，后者可能刺激组织中成纤维细胞的增殖和以胶原为主的细胞外基质的沉积，增殖的成纤维细胞又会产生更多的CTGF，如此反复循环，最终形成大量的纤维化瘢痕组织。
我们的实验研究证实了CTGF在青光眼滤过手术后滤过泡瘢痕形成过程中发挥了重要作用，阻断CTGF的基因表达或抑制其生物学活性，可能为防止青光眼滤过手术的失败提供一个新的治疗途径，为临床研制新型高效、低毒的抗瘢痕化药物，最终为提高青光眼滤过手术成功率提供了新的理论依据[7]。
由于滤过泡瘢痕化的病理过程非常复杂，CTGF在其病理过程中的确切作用以及和其他因素如何作用，其调节机制如何等都有待于进一步研究。因此还需要在体外培养的细胞和动物模型中，对CTGF的作用、功能及基因调控机制作进一步研究探讨。
【参考文献】
1 George L, Spaeth著,谢立信译.眼科手术学.北京:人民卫生出版社 2003:249253
2 Goldman R. Growth factors and chronic wound healing: past, present, and future. Adv Skin Wound Care2004;17(1):2435
3 Bradham DM, Igarashi A, Potter RL, et al. Connective tissue growth factor: a cysteinerich mitogen secreted by human vascular endothelial cells is related to the SRCinduced immediate early gene product CEF10. J Cell Biol1991;114(6):12851294
4 Blom IE, Goldschmeding R, Leask A. Gene regulation of connective tissue growth factor: new targets for antifibrotic therapy. Matrix Biol2002;21:473482
5 Van Setten G, Aspiotis M, Blalock TD, et al. Connective tissue growth factor in pterygium: simultaneous presence with vascular endothelial growth factor possible contributing factor to conjunctival scarring. Graefes
Arch Clin Exp Ophthalmol2003;241(2):135139
6 Igarashi A, Nashiro K, Kikuchi K. Connective tissue growth factor gene expression in tissue sections from localized scleroderma, keloid, and other fibrotic skin disorders. J Invest Dermatol2004;106(4):729735
7 Li JY, Fu P, Yang Q. Experimental study of TGFβ2 cmtisense oligodeoxynucleotide as an amtiscarring agent in glaucoma surgery. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi)2007;7(1):1014 上一页 [1] [2] |
