【摘要】随着分子生物学技术在眼科领域的应用，目前已发现至少11个染色体位点与原发性开角型青光眼（POAG）发病有关。本文就POAG的相关基因，尤其是已确认的MYOC，OPTN，WDR36三种致病基因的定位、结构、功能和突变等方面进行综述。
【关键词】 原发性开角型青光眼；基因；分子遗传学
Research advances in genes associated with primary open angle glaucoma
Wei Song , BaiChao Ren
Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital, School of Medicine of Xian Jiaotong University, Xian 710004, Shaanxi Province, China
Abstract
With the application of molecular biology in the ophthalmology, 11 chromosome sites, at least, have so far been identified as responsible for primary open angle glaucoma (POAG). In this article we reviewed the POAGrelated genes, especially the three wellknown virulence genes of MYOC, OPTN, WDR36, in terms of their locations, structures, functions, mutations, etc.
KEYWORDS: POAG; gene; molecular genetics
0引言
青光眼是多基因异质性疾病，是与视神经损伤有关的主要致盲因素。其中，原发性开角型青光眼（POAG）具有明显的遗传倾向，至今为止，至少11个染色体位点与POAG发病相关：GLC1A，GLC1B，LC1C，GLC1D，GLC1E，GLC1F，GLC1G，GLC1H，GLC1I，GLC1J，CLC1K分别位于1q2425，2cenq13，3q2124，8q23，10p，7q3536，5q22.1，2p16.315，15q1113，9q22，20p12。
1 GLC1A基因(MYOC基因)
1.1 MYOC基因的定位 1993年，sheffield等[1]将JOAG家系的致病基因定位于染色体lq21lq3之间的23cM区域，并命名为GLCIA。随后，GLCIA[2]被精确定位于lq23lq25之间的3cM区域。TIGR(trabecularmeshwork inducible glucocorticoid response,小梁网诱导性糖皮质激素反应蛋白)首次由Nguyen等[3]从经地塞米松处理后培养的人小梁细胞中分离出。Kuboat等[4]从视网膜上分离出此基因，由于其氨基酸序列与肌浆球蛋白相似，故命名为myocilin(MYOC)基因。人类基因组组织/基因组数据库命名委员会现己规定用myocilin代表该基因。
1.2 MYOC基因的结构、功能 MYOC基因长约20kb，由3个外显子，2个内含子和1个启动子区域组成，编码一个含504个氨基酸，并以糖基化和非糖基化两种形式存在的糖蛋白。该蛋白有两个主要结构区域：位于N端与肌球蛋白高度同源的区域和位于C端与嗅上皮特异性细胞外蛋白即嗅素有同源性的区域。
MYOC启动子区域含有多个与基因调控相关的元件，包括(1) CAT盒、TATA盒和起始位点；(2)多种激素和细胞信号反应元件；(3)早期和即时基因反应元件；(4)氧化损伤、DNA损伤、剪切压力反应元件和热休克蛋白反应元件；(5)阻遏物顺序；(6)以组织特异性方式进行调节的顺序；(7)其他特殊结构上述的元件调控作用与TIGR功能密切相关，但尚需进一步的深入研究。
目前，MYOC基因突变导致POAG的机制仍不清楚[5]。一种学说认为基因突变使MYOC基因获得了新功能，表达毒性蛋白而引起疾病；另一种学说认为基因突变使MYOC基因表达量减少，导致蛋白功能不足而致病。研究发现突变后的MYOC蛋白极性、电荷均发生改变，且致病性越强的突变，溶解度越低，导致房水流出受阻。另有学者[6]用腺病毒载体携带正常和突变MYOC基因转染培养小梁细胞，发现突变的MYOC蛋白会抑制正常的MYOC蛋白分泌。由此推测，突变蛋白在小梁细胞内堆积，堵塞分泌通路，或MYOC蛋白分泌不足造成小梁功能受损，均会导致青光眼发生。
Joe等[7]通过酵母双杂交分析发现与Myocilin相互作用的蛋白flotinin1，并推测二者相结合参与flotinin1介导的不同生物过程。并且，携带有序列改变的和野生型的Myocilin蛋白能够有效的与flotinin1蛋白结合，但基因突变的Myocilin蛋白却不能与之有效结合，说明变异的Myocilin蛋白可能通过改变结合倾向引起POAG发生。
1.3 MYOC基因的突 MYOC是最先确定的JOAG致病基因。至今为止，约180个MYOC突变位点被相继报道,其中40%基因突变与POAG致病相关，且绝大多数（85%）为错义突变[8]。
Markandaya等[9]对印度POAG家系研究检测出新的错义突变c.821C > G (p.P274R)。Rose等[10]对印度坎亚库马瑞区域的POAG患者研究发现两个可能的致病突变Ser331Thr和Pro370Leu，前者未曾报道过。Francisco 等[11]对西班牙POAG和OHG患者研究发现MYOC突变位点Gln368Stop 、Ala445Val、Tyr479His，其中Tyr479His为新的突变。Wang等[12]检测出MYOC的三个多态位点80G>A、1000G>C、R76K、以及OPTN的四个多态位点T34T、M98K、R545Q和 IVS7+24G>A,但未发现突变位点，说明在POAG的发病机制中，还存在其它因素。Bruttini等[13]认为POAG和JOAG是同一分子缺陷基础上的连续表型的两个方面。Gong等[14]认为Arg46Stop突变会引起严重的POAG，MYOC位点多态性与POAG密切相关，参与POAG的病理过程。Susanna等[15]对芬兰8个POAG家系研究，未发现已报道的MYOC，OPTN，GLC1B，
GLC1C，GLC1D，GLC1F及染色体2p14，2q3334，10p1213，14q11，14q2122，17p13，17q25和19q1214上的其他候选基因与POAG存在连锁，进一步论证了POAG的遗传异质性。
不同的突变位点在POAG发病中作用不同。Pang等[16]认为Pro16Leu，Ala17Ser，Leu95Pro，Leu215Pro，Glu300Lys，Glu414Lys，Tyr471Cys与POAG发病没有明显关系。Faucher等[17]发现Gly367Arg，Lys423Glu，Pro481 Leu与POAG诊断有关, Ala427Thr，Arg126Trp与迟发的青光眼有关。Colomb等[18]对POAG患者TIGR基因增强子多态性分析，认为患者药物治疗的依从性和基因有一定关系,部分取决于MYOC.mt1。增强子多态性影响TIGR基因的表达,从而影响其在细胞中的作用。值得一提的是，在检测到的所有MYOC突变中，没有一个突变是白色人种，亚洲黄色人种和非洲黑色人种所共有[19]。
至今为止，90%的基因突变位于第三外显子区域，10%位于第一外显子，第二外显子没有致病基因突变发现[20]，说明与嗅素有同源性的区域在青光眼发病机制中起着重要作用。而与MYOC外显子研究相比，启动子区域的基因研究相对局限。有研究表明位于启动子区域的153C>T与正常眼压性青光眼(NTG)相关联；1000C>G (MYOC.mt1)则与高眼压相关[21]。然而，Ozgül等[22]认为MYOC.mt1与青光眼的表型和严重程度无关。因此，该区域的基因作用尚有争论。
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