3讨论

    糖尿病视网膜病变是糖尿病患者眼部视网膜微血管疾病，早期病理改变是视网膜微血管周细胞凋亡、血视网膜屏障的破坏，血管渗漏，导致这些改变的主要因素是高血糖[6-8]。

    我们通过免疫组化证明正常大鼠视网膜表达β-连环蛋白，主要分布在视网膜光感受器、外纵状层、内纵状层、神经节细胞层、内界膜及视网膜微血内皮细胞和周细胞。STZ诱导的糖尿病大鼠，视网膜及微血管β-连环蛋白表达显著增加，首次证明高血糖对视网膜及微血管β-连环蛋白的表达具有明显的影响。Western blot 分析表明随着糖尿病视网膜病变的发展β-连环蛋白的表达显著增加。

    我们同样证明随着糖尿病视网膜病变的发展，视网膜血管渗透性显著增加。STZ诱导的糖尿病血视网膜屏障的破坏最早发生在糖尿病诱导后8d[9]，进一步说明β-连环蛋白的表达增加参与早期糖尿病血视网膜屏障的破坏和视网膜的功能障碍。

    血视网膜屏障的完整性是由紧密连接和黏附连接构成的密封的连接复合体和肌动蛋白细胞骨架决定的。钙粘蛋白-连环蛋白复合体连接到肌动蛋白细胞骨架[10]和与细胞外基质和细胞质分子包括细胞骨架和催化信号分子相互作用的整合蛋白介导的黏附连接给细胞-细胞和细胞-细胞外基质的相互作用提供强有力的保障[11]。钙粘蛋白-连环蛋白复合体不仅作为黏附连接而且作为细胞周围环境的生物传感器根据整体器官的需要促进细胞监视有关相邻细胞的聚积和定位来调控细胞生物学行为的[12]。钙粘蛋白介导的黏附连结的调控是由与钙粘蛋白细胞质域相互作用的连环蛋白控制的。钙粘蛋白的细胞质域羧基端连接到β-连环蛋白，依次与α-连环蛋白和肌动蛋白细胞骨架相联系。这些相互作用对正常的黏附系统的活性至关重要，因为β-连环蛋白对钙粘蛋白结构的构成和功能方面起关键的作用。因此β-连环蛋白的表达增加参与早期糖尿病视网膜血视网膜屏障的破坏和视网膜的损伤，可能通过所调控的黏附连接发生改变，尤其使视网膜微血管内皮细胞和周细胞之间相互作用及与细胞外基质的相互作用发生改变，细胞肌动蛋白细胞骨架重构，使视网膜血管屏障破坏；或者由于β-连环蛋白的表达增加与周细胞的功能障碍和丧失有关，因为STZ诱导的糖尿病鼠视网膜周细胞丧失在4～8wk[13]，而β-连环蛋白过表达能诱导肿瘤抑制蛋白p53的聚集[14]或β-连环蛋白直接结合到FOXO且增强FOXO的转录活性[15]，进一步促进周细胞的凋亡。周细胞功能障碍或丧失失去对内皮细胞的调控，从而可能引起血视网膜屏障功能改变。总之，本实验研究首次证明STZ诱导的糖尿病鼠视网膜及其微血管β-连环蛋白的表达增加且参与早期糖尿病视网膜病变发展，有助于进一步理解糖尿病视网膜微血管病变的发病机制。

【参考文献】

1 Gerhardt H, Betsholtz C. Endothelial–pericyte interactions in angiogenesis. Cell Tissue Res , 2003;314:15-23

2 Gerhardt H, Wolburg H, Redies C. N-cadherin mediates pericytic–endothelial interaction during brain angiogenesis in the chicken. Dev Dyn ,2000;218:472-479

3 Paik JH, Skoura A, Chae SS, Cowan AE, Han DK, Proia RL, Hla T. Sphingosine 1-phosphate receptor regulation of N-cadherin mediates vascular stabilization. Genes Dev, 2004;18:2392-2403

4 Xu Q, Qaum T, Adamis AP. Sensitive blood-retinal barrier breakdown quantitation using Evans blue. Invest Ophthalmol Vis Sci ,2001; 42: 789-794

5 Gao G, Shao C, Zhang SX, Dudley A, Fant J, Ma JX. Kallikrein-binding protein inhibits retinal neovascularization and decreases vascular leakage. Diabetologia ,2003;46:689-698

6 Zhang XL, Qiu SD, Chen YJ, Sun WT. An ovepview of the pathegenesis of diabetic petinopathy. Int J Ophthalmol (Guoji Yanke Zazhi) ,2005;5(6):1239-1241

7 Zhu H, Shi CH. Prospect of correlated techniques for diagnosis of diabetic retinopathy. Int J Ophthalmol (Guoji Yanke Zazhi) ,2005;5(5):1016-1019

8 董晓光,纪惠谦,张元宏,于文贞.下班体切除术治疗增殖型糖尿病性视网膜病变.眼科新进展,2000;20(2):140-141

9 Do Carmo A, Ramos P, Reis A, Proenca R, Cunha-VAZ JG. Breakdown of the Inner and Outer Blood Retinal Barrier in Streptozotocin-Induced Diabetes. Experimental Eye Research ,1998;67:569-575

10 Wheelock MJ, Johnson KR. Cadherins as modulators of cellular phenotype. Annu Rev Cell Dev Biol ,2003;19:207-235

11 Schwartz MA, Schaller MD, Ginsberg MH. Integrins: emerging paradigms of signal transduction. Annu Rev Cell Dev Biol ,1995;11:549-599

12 Lien WH, Klezovitch O, Vasioukhin V. Cadherin-catenin proteins in vertebrate development. Curr Opin Cell Biol ,2006;18:499-506

13 Hammes HP, Lin J, Wagner P, Feng Y, vom Hagen F, Krzizok T. Angiopoietin-2 causes pericyte dropout in the normal retina: evidence for. involvement in diabetic retinopathy. Diabetes ,2004;53 (4):1104-1110

14 Damalas A, Ben-Ze'ev A, Simcha I. Excess beta-catenin promotes accumulation of transcriptionally active p53. EMBO J , 1999;18:3054- 3063

15 Essers MA, deVries LM, Barker N, Polderman PE, Burgering BM, Korswagen HC. Functional Interactiohn Between β-Catenin and FOXO in Oxidative Stress Signaling. Science , 2005;308:1181-1184

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