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3讨论
1999年Pierce[8]报道了一种光感受器特异性基因RP1或ORP1（氧调光感受器蛋白1），定位于8q1113[9]。DNA长度为240kb，有3个内含子和4个外显子，起始密码子位于第2外显子内，组成转录7kmRNA，编码产物为一含有2156个氨基酸的蛋白质。目前对RP1的作用机制还不清楚，有人提出RP1的基因产物是一种蛋白激酶，部分序列与人类双重肾上腺皮质激素基因(human double cort in gene,DCX)的结构和功能相似，推测其可能参与了感光细胞神经原组分的分化发育过程。大多数RP1基因突变集中于第4外显子的658～1053密码子之间的无义突变和框移突变,目前已检测出8个不同的RP1基因突变位点，全部位于663～777编码区，因此该区域被认为是突变热点，其中Arg677ter发病率最高[9,10]。张晓莉等[11]在101例RP患者中仅发现1例患者在RP1基因上携带有致病突变R677X。并检测出8个错义突变。其中A1670T和S1691P各56例，这两个位点总是同时出现在RP1基因上。研究结果推测8个错义突变均系基因多态性。但未发现Q1725Q位点。这与1999年Sullivan等[12]，及2000年Jacobson等[13]筛选和检测的S1691P系RP1基因的多态现象相一致。王丹艺等[14]对151例香港地区汉族RP先证者和150名对照者进行了RHO和RP1基因全编码区和邻近剪切位点的内含子区域序列突变的检测，结果共检出9个RHO突变和19个RP1突变，RHO基因和RP1基因的突变检出率各为1.3%。其中S1691P与Q1725Q位点的变异系单核苷酸多态性(SNP)及两突变位点总是同时出现在RP1基因。RHO基因中 26G >A可增高RP危险性,而RP1基因中R872H则可降低RP危险性。
本研究RP1基因第4外显子Ser1691Pro及Gln1725Gln位点突变率显著高于正常对照组(P<0.05 )，但与RP疾病未呈现“共分离”现象（即仅在RP家庭中患病的成员中检出该突变，而在正常家庭成员中均未能检出），因此这两个位点的突变属于RP1基因的多态现象。经多因素Logistic回归方法进一步分析各突变位点与RP的发生的相关性，发现RP1基因的S1691P与Q1725Q位点的变异的发生率在家系成员中显著高于对照组，与对照组有明显的差异性。回归分析发现S1691P与Q1725Q位点的改变与RP之间有显著相互作用，提示这两个位点的改变可能会增加家系患RP的易感性，为ADRP家系的易感基因。未出现“共分离”并不能确定不是致病基因。因为在很多研究中只能收集一小部分家系成员接受检测，未患病的成员发现携带有致病基因突变可能代表是不完全外显性，可能是由于迟发性或表型异质性所造成而不是没有产生“共分离”。如果一个位点的变异引起信息传递或蛋白质发生根本性的改变，它可能是致病性的，但在一些特定的情况下，一个无效的等位基因的变异也可能是非致病性的。另外对于一些分析受限和模棱两可的突变点，要结合患者和家系资料进一步证实。再次，本研究与张晓莉[11]及王丹艺[14]存在一些差异，本研究发现RP1基因的S1691P与Q1725Q位点的变异总是同时出现并与RP的发生呈显著相关，而他们的研究发现这两个位点的改变均系RP1基因多态性。这种差异可能由多种原因导致:(1)RP是一种多基因疾病,而不是单基因疾病,同一个基因在不同种族中的致病性可能存在差异; 由于种族及地域的差异，不同民族、不同地区的人群可能具有完全不同的突变类型;(2)视网膜色素变性在遗传表现上存在非等位基因异质性，表现在不同位点的基因突变可导致相似的临床表现，而同一位点的基因突变可在不同家系之间甚至同一家系内引起不同的临床表现，或在同一基因中的不同突变导致不同的临床表现;(3)其他原因包括有人群分层引起的假关联,特定基因的效应被其他相关基因效应所掩盖而导致的基因相互作用,或者相对于单个位点来讲,对位点单倍体型的致病作用更明显。
【参考文献】
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6 Sung CH, Davenport CM, Hennessey JC, et al. Rhodopsin mutations in autosomal dominant retinitis pigmentosa. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88(15):64816485
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8 Pierce EA, Quinn T, Meehan T, et al. Mutations in a gene encoding a new oxygenregulated photoreceptor protein cause dominant retinitis pigmentosa. Nat Genet 1999;22(3):248254
9 Zhang XF, Sheng XL. Progress of gene researches on retinitis pigmentosa. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi) 2006;6(3):654657
10 Guillonneau X, Piriev NI, Danciger M, et al. A nonsense mutation in a novel gene is associated with retinitis pigmentosa in a family linked to the RP1 locus. Hum Mol Genet 1999;8(8):15411546
11张晓莉,杨冠寅,彭智培,等.视网膜色素变性患者中视网膜色素变性1基因点突变的研究.中华医学遗传学杂志2002;19(3):194197
12 Sullivan LS, Heckenlively JR, Bowne SJ, et al. Mutations in a novel retinaspecific gene cause autosomal dominant retinitis pigmentosa. Nat Genet 1999;22(3):255259
13 Jacobson SG, Cideciyan AV, Iannaccone A, et al. Disease expression of RP1 mutations causing autosomal dominant retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41(7):18981908
14王丹艺, 范宝剑, 陈伟民, 等.香港地区汉族人视紫红质基因和视网膜色素变性1基因与视网膜色素变性的双基因关联分析. 中华医学杂志 2005;85(23):16131618 上一页 [1] [2] [3] |
