【摘要】 Fabry病是一种少见的、以X染色体连锁方式遗传的溶酶体贮积病（lysosomal storage diseases，LSDs），其发病机制是由于 GLA基因突变导致α半乳糖苷酶 A（αGal A）的活性缺失或下降，致使鞘糖脂代谢出现异常，引起机体内一系列脏器的缺血性损害。Fabry病的眼科表现包括角膜漩涡状混浊，特征性晶状体混浊以及结膜血管和视网膜血管迂曲。通过眼科常规检查可帮助及时发现和诊断Fabry病，以降低其死亡率。
【关键词】 Fabry病 病因学 眼科表现
0引言
Fabry病是一种X性连锁隐性遗传性疾病, 又称α半乳糖苷酶缺乏症,属于溶酶体贮积病的一种。1898 年首次由皮肤科医生Anderson 和Johann Fabry 各自报告1例,故名Anderson Fabry’s 病,简称Fabry 病[1]。全世界Fabry病的发病率约为1/40000至1/117000[2]。我们就Fabry病的发病机制、眼科及眼外临床表现、诊断及治疗进展作一综述。
1发病机制和遗传方式
Fabry 病是一种少见的遗传性疾病, 其致病基因定位在Xq22。目前在此基因区内发现了超过300种基因突变,其中错义点突变57%,无义突变11%,基因缺失18%,基因插入6%,剪接位点突变6%。多数家族表现为个体基因突变[3]。Fabry 病的致病基因编码蛋白为α半乳糖苷酶A(αGal A) ,它是一种外糖苷酶,可水解神经鞘脂类化合物(绝大部分为三聚己糖神经酰胺globotriaosylceramide Gb3 ) 末端的α半乳糖残基[4]。由于基因突变导致细胞溶酶体中αGal A 功能部分或全部缺失,致使为该酶底物的神经鞘脂类化合物(主要是Gb3) 的正常降解受阻,导致Gb3在心、肝、肾、眼、脑及皮肤的神经、血管等多种组织细胞溶酶体中堆积[5]。在眼组织中，Gb3主要沉积在眼内血管的内皮和平滑肌细胞、虹膜和睫状体的平滑肌细胞以及晶状体和角膜、结膜的上皮组织中,引起一系列异常表现[6,7]。一般认为,Fabry 病是X染色体连锁隐性遗传性疾病,但也有人认为还存在显性遗传模式[8]。该病可由杂合子携带者母亲遗传给下一代,亦可在胚胎发育中突变发生,因此遗传表型可为半合子型男性和杂合子型女性。半合子基因型男性患者临床表现严重。相比之下,多数杂合子女性患者无临床症状,或仅有轻度症状,多表现为心脏或肾脏单一器官的损害,只有在肾活检后才能诊断此病。但也有少部分女性患者有较严重的临床症状和体征,类似半合子型男性患者[4,9]。
2临床表现
2.1眼部表现
2.1.1角膜表现 在Fabry病患者中,约有95%的男性患者和88%的女性基因携带者具有特征性的角膜病变,表现为角膜上皮、上皮下及前弹力层混浊[10]。病变通常始于儿童时期，从弥漫性的雾状混浊逐渐发展成轮辐状混浊，轮辐的线条通常为米色,但有时也可表现为白色或棕色。相对于男性患者，女性患者的角膜轮辐状混浊表现得更为明显。据报道，角膜轮辐状混浊在Fabry病中的发生率为53%[11]～94%[12]。
2.1.2结膜表现 结膜血管病变在Fabry病的男性患者和女性患者中均比较常见，通常表现为结膜血管的迂曲和扩张，且多见于下方球结膜。据报道，Fabry病男性患者可从4岁开始有结膜病变，而女性患者则从13岁开始有结膜病变[13]。
2.1.3晶状体表现 约有70%的Fabry病男性患者和35%的Fabry病女性患者具有晶状体混浊的表现，通常晶状体的后囊混浊较前囊混浊多见，系Gb3沉积于晶状体后囊所形成的特征性轮辐状混浊，有时被称为“Fabry晶状体”[14]。1岁的男性患儿即可有此表现[10]。晶状体的前囊混浊见于约31%的男性患者和5%的女性患者，为双侧的楔形混浊，有此表现的最年轻的男性患者为16岁[10]。
2.1.4眼底表现 视网膜血管迂曲是Fabry病眼底最常见的表现，血管可呈螺旋形外观，见于约77%的男性患者和19%的女性患者，男性最早11岁发病，女性最早13岁发病[10]。另外，亦有报道称Fabry病可引起视网膜中央动脉栓塞[15,16]、视网膜中央静脉栓塞[17,18]、缺血性视神经病变[15]、视神经萎缩[19]等。
2.1.5外眼表现 Fabry病患者常有眼睑皮肤苍白,眼睑增厚的表现,且早期在青少年时期即可有所表现[2022]。
2.2眼外表现 典型患者临床症状出现较早,且受累器官广泛,在肾脏损害方面可表现为肾脏缺血性改变[23],随着病情的进展,最终发展至终末期的肾衰；在心脏损害中表现为左心室肥大、心瓣膜病、房室传导异常、肥厚性心肌病、主动脉退行性病变和局部缺血表现的心脏疾病(心律失常、心肌梗死) 等；在神经损害方面主要表现为眩晕、复视、部分共济失调、肢端感觉障碍，出现烧灼样疼痛及麻刺感、少汗、缩瞳障碍、泪腺及唾液腺分泌减少、胃肠功能障碍等[4]；另外还可有皮肤血管角质瘤，耳鸣、听力受损等表现；非典型Fabry 病患者仅具有轻度蛋白尿[24]。半合子患者早期可有多尿及夜尿,尿浓缩障碍,在20～30岁时出现无症状性轻至中度蛋白尿,为肾小球性蛋白尿,少数人有肾病蛋白尿,其中约1/4有低蛋白血症、高脂血症[25]。
3诊断
Fabry病的诊断主要依靠特征性组织病理学改变、血液酶学检查和家族遗传史[25]。组织病理学检查包括采取皮肤小血管或其他活检组织(如肾穿刺组织) ,以组织的细胞内是否出现典型髓鞘样包涵小体作为诊断依据。血液酶学检查主要为测定体液或细胞(常用纤维母细胞) 内α半乳糖苷酶A的水平。家族遗传史对存在个体基因突变致病的部分患者诊断价值不肯定[26],因而家族遗传史仅可作为诊断的参考。由于Fabry病的眼外各系统临床表现多样且缺乏特异性，故Fabry病的诊断常常被延误[2729]。然而，Fabry病的眼部表现具有特异性，因此眼科医师常可以通过对患者进行常规的眼科检查而早期发现Fabry病，为患者的早期诊断和治疗提供帮助。在美国的一项回顾性分析中发现，约26%的患者通过眼科检查而帮助诊断Fabry病[30]。而在另一项澳大利亚研究中发现，约6%的男性患者和17%的女性患者亦可通过眼科检查帮助诊断Fabry病[20]。
4治疗
既往对Fabry病的治疗仅限于对症治疗,如对发作性的神经性疼痛和肢端感觉异常,应用阿司匹林、卡马西平、苯妥英钠或鸦片类药物,但效果并不理想。对高血压的治疗一般采用血管紧张素转换酶抑制剂,出现蛋白尿或慢性肾功能不全时,应用血管紧张素受体拮抗剂。肾功能不全时予以保肾、纠正酸碱失衡、电解质紊乱等对症处理。终末期肾衰患者则行血液透析或腹膜透析等[4]。近年来，酶替代疗法的出现使Fabry病的治疗有了历史性进步,且在欧洲和美国已用于临床治疗。它是当前唯一可行的能够积极干预和有效治疗Fabry 病的方法,也是唯一对进行性发展的Fabry 病能够控制并改善其临床症状的治疗方法。目前进入临床观察的人工重组αGal A产品有两种,一种是使用Chinese hamster ovary (CHO) 细胞株生产的Fabrazyme (agalsidase beta) ,另一种用连续传代人皮肤纤维细胞株生产的Replagal (agalsidase alfa)。这两种酶在临床前期试验中均被证明是安全有效的，且在治疗效果上无明显差异[3133]。酶替代疗法可以逆转Gb3在大多数细胞内的沉积,改善患者的临床症状。必须强调指出的是,应在疾病的早期就开始酶替代治疗,而不是待器官损害(如出现蛋白尿、左心室肥厚等临床表现) 之后才开始治疗。已有较晚期器官损害的患者则需要长期的治疗过程,直至器官功能得到稳定或有明确的改善[34]。
5总结
Fabry病的眼部表现具有特异性，因此通过常规的眼科检查常可以帮助早期发现Fabry病。眼科医师对患者进行检查时，如发现患者出现角膜漩涡状混浊，特异性的晶状体改变，结膜及视网膜血管迂曲时均应怀疑Fabry病存在的可能性，并给于患者进一步检查以确诊。一旦确诊Fabry病，应在出现不可逆的器官损害前进行积极治疗，以降低Fabry病的死亡率。
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