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3.2 rHuEPO对视网膜神经元损伤的保护作用 Junk等[2]在急性高眼压视网膜缺血再灌注损伤动物模型中发现：缺血前24h预治疗或缺血时立即腹腔注射rHuEPO对视网膜损伤具有保护作用；但缺血前眼内注入可溶性EPOR中和内源性EPO后会加重对视网膜的损伤。Weishaupt等[4]发现SD大鼠在视神经切断后14d，85％的视网膜神经节细胞发生凋亡；但切断后每隔3d反复眼内注入rHuEPO，14d后其视网膜神经节细胞存活数较安慰剂组明显增多。Zhong等[10]发现EPO在对眼压无影响的情况下，对DBA/2J继发性青光眼的视网膜神经节细胞具有保护作用。我们发现慢性高眼压视神经视网膜损伤模型中，损伤组RGCL中凋亡神经细胞数为10.33±1.86，较正常对照组RGCL中神经细胞明显增加；玻璃体内注射rHuEPO后，RGCL中凋亡神经细胞数明显减少为3.83±0.75，因此玻璃体内注射rHuEPO对慢性高眼压RGCL神经元损伤同样具有保护作用。
3.3 rHuEPO对视网膜神经元损伤保护作用的可能途径 Junk等[2]在大鼠急性高眼压视网膜缺血再灌注损伤动物模型中还发现：缺血前24h预治疗或缺血时立即腹腔注射rHuEPO后，视网膜TUNEL阳性细胞减少；而缺血后注射rHuEPO则无效。这表明EPO通过抗凋亡机制对急性视网膜缺血再灌注损伤具有神经保护作用，且全身应用外源性EPO可以挽救损伤的神经元。Weishaupt等[4]对视神经切断损伤模型的研究显示：rHuEPO绝大部分是通过PI3K/AKT途径抑制细胞凋亡蛋白酶3的活性，从而减少视网膜神经节细胞的凋亡；在联合应用rHuEPO和WM后，EPO的视神经保护作用大部分被抑制。我们的研究亦表明：慢性高眼压持续8wk后，损伤组RGCL中PAKT表达较正常对照组无明显变化；玻璃体内注射rHuEPO后，rHuEPO与RGCL中EPOR结合，从而激活了AKT的磷酸化，因此rHuEPO组RGCL中PAKT表达较损伤组明显增加，最终RGCL神经元的凋亡数目较rHuEPO组明显减少；但这种磷酸化过程可以被WM(PI3K抑制剂)所阻断，因此联合注射rHuEPO和WM后，RGCL中PAKT表达较rHuEPO组明显减少，最终RGCL中神经元凋亡数目较rHuEPO组明显增加。因此，rHuEPO可能通过PI3K/AKT途径抑制神经细胞凋亡而发挥其视神经保护作用。
rHuEPO可通过血视网膜屏障，提供了全身应用EPO进行视神经保护的有利依据。rHuEPO在急性高眼压缺血再灌注模型、视神经切断模型以及慢性高眼压损伤模型中的视网膜视神经保护作用也已证实，rHuEPO可能将为急性和慢性青光眼、视网膜缺血和视神经损伤等眼科疾病提供新的治疗途径[11]。但长期应用rHuEPO后其红细胞生成效应可能会导致一些不良反应，如红细胞增多症，血压升高等。因而我们有必要进一步识别和分离rHuEPO的促红细胞生成和视神经保护功能的抗原决定簇，并对其信号转导作用机制进行研究，选择性应用其视神经保护效应，而阻断其红细胞生成效应。仅保留rHuEPO分子的视网膜神经保护活性多肽的重组将会有广泛的临床应用前景。
【参考文献】
1石晶明,蒋幼芹,刘旭阳.灯盏细辛对NMDA所致的大鼠视网膜神经元损伤的保护作用.眼科学报 2004;20(2):113117
2 Junk AK, Mammis A, Savitz SI, et al. Erythropoietin administration protects retinal neurons from acute ischemiareperfusion injury. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(16):1065910664
3 Eid T, Brines M. Recombinant human erythropoietin for neuroprotection: what is the evidence? Clin Breast Cancer 2002;3(Suppl 3):109115
4 Weishaupt JH, Rohaden G, Plking E, et al. Effect of erythropoietin axotomy induced apoptosis in rat retinal ganglion cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45(5):15141522
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6 Yamasaki M, Mishima HK, Yamashita H, et al. Neuroprotective effects of erythr opoietin on glutamate and nitric oxide toxicity in primary cultured retinal ganglion cells. Brain Res 2005;1050(12):1526
7 BockerMeffert S, Rosenstiel P, Rhl C, et al. Erythropoietin and VEGF promote neural outgrowth from retinal explants in postnatal rats. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43(6):20212026
8 Xie Z, Wu X, Qiu Q, et al. Expression pattern of erythropoietin and erythropoietin receptor in experimental model of retinal detachment. Curr Eye Res 2007;32(9):757764
9 Inomata Y, Hirata A, Takahashi E, et al. Elevated erythropoietin in vitreous with ischemic retinal diseases. Neuroreport 2004;15(5):877879
10 Zhong L,Bradley J,Schubert W, et al. Erythropoietin promotes survival of retinal ganglion cells in DBA/2J glaucome mice. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48(3):12121218
11 Wang JM, Song YP, Sun NX, et al. Protection of systemic recombinant human erythropoietin on the ultrastructure of retina and optic nerve in an acute high intraocular pressure rabbit model. Int J Ophthalmol(Guoji Yanke Zazhi)2008;8(11):22212223
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