作者：王悦
作者单位：（200233）中国上海市，上海交通大学附属第六人民医院眼科
【摘要】 研究显示在异常的视觉环境中，视网膜可通过释放一些信使物质来调控眼球的生长，如多巴胺、ZENK、一氧化氮、视黄酸等。其中视黄酸（retinoic acid，RA）作为维生素A的代谢产物，是眼及视网膜感光细胞分化发育中不可缺少的物质。近年来研究发现RA与实验性近视的发生发展关系密切，RA可作为信使通过一些目前尚不明确的机制来调控其他生物活性物质，从而引起巩膜重塑，诱发近视。
【关键词】 视黄酸 近视眼 综述文献
0引言
实验性近视研究提出近视发生的可能机制：在异常的视觉环境中，视网膜上某些生物活性物质含量改变，作用于巩膜组织，使巩膜细胞外基质（extra cellular matrix, ECM）重新塑形，巩膜薄弱，眼轴异常生长，诱发近视[1]。研究发现多种生物活性物质如多巴胺[2]、ZENK[3]、一氧化氮（NO）[4]，视黄酸（retinoic acid，RA）等[5]在近视的形成过程中有改变，其中对离焦信号具有选择性的只有视黄酸[6]和ZENK[7]。视黄酸是维生素A的代谢产物，在体内分布广泛，能有效调节细胞分化和发育，在胚胎早期眼和视网膜感光细胞的分化发育中起重要作用。据统计，视黄酸已被报道拥有500个受其调控的靶基因[8]，如调控Ski或Pax6等基因的转录可控制眼的生长发育[9]。被敲除视黄酸受体（RAR）基因的小鼠眼发育不良伴脉络膜和巩膜缺失及视网膜发育障碍[10]。在中枢神经系统发育早期，RA与Hedgehog信号及成纤维细胞生长因子共同决定了眼腹轴范式的形成[11]，RA也是体节形成过程中决定机体两侧对称不可缺少的物质[12]。RA不仅与眼球及视网膜感光细胞的生长发育有关，又与很多转录因子包括近视眼相关因素如胶原（collagen）、细胞外基质（ECM）、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase ,MMP)、碱性成纤维生长因子( basic fibroblast growth factor ,BFGF)、转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGFβ)等基因的转录调节有关的特性，近年来引起了近视眼研究者的注意。
1视黄酸与实验性近视发生发展的关系
正常眼视网膜、脉络膜、巩膜中均有RA存在，其中脉络膜中RA含量最高，其次为巩膜及视网膜，其中巩膜纤维层的含量高于软骨层中的含量[13]。鸡的眼组织中，维生素A转化为全反式视黄酸（ATRA）速率最快的为脉络膜，视网膜次之，巩膜不能转化[14]。视黄酸的核受体蛋白包括 RARα, RARβ，RARγ，RXRα,RXRβ,RXRγ。近年研究发现RA及RARβ参与形觉剥夺性近视(formdeprivation myopia ,FDM)的形成，FDM中视网膜、脉络膜和巩膜RA浓度及视网膜和巩膜RARβ的表达均有变化。Seko等[15]发现FDM雏鸡中视网膜RA浓度及其视黄酸受体（RARβ）均显著增高，在巩膜细胞培养中发现RA可诱导成纤维细胞和软骨细胞RARβ的表达。Mertz等[14]予小鸡形觉剥夺或戴负透镜，可使脉络膜ATRA的合成锐减。而如恢复其视觉或戴正透镜等，可使ATRA的形成加快4至5倍。McFadden等[5]发现在近视豚鼠眼球生长加速时视网膜RA含量增加，眼球生长受抑制时降低。Bitzer等[6]发现FDM雏鸡遮盖眼视网膜的RARβ转录表达轻度升高，同时对存在于鸡视网膜基底层的RA合成过程中涉及的两种酶AHD2、RALDH2进行了研究。发现在用负透镜处理的鸡视网膜中AHD2 mRNA水平上调，并发现RA合成抑制剂disulfram（双硫仑）对FDM有抑制作用，但对由+7.00D或7.00D透镜诱导的屈光不正无明显抑制作用。吕勇等[16]发现形觉剥夺使豚鼠遮盖眼后极部视网膜、脉络膜和巩膜的RARβmRNA表达增强。形觉剥夺眼视网膜RARβ蛋白的高表达早于屈光度和眼轴的改变。这也间接提示了RA可能是视网膜控制眼轴长度的重要信使，而非源于眼球生长的变化。从这些结果可推测RA和RARβ参与FDM的形成，而RARβ可随RA变化而变化。视觉环境的改变能引起视网膜和脉络膜RA含量的改变，从而影响到眼轴长度的变化。内源性RA在基础水平上可以上调或下调，反应是双向的。形觉剥夺和负透镜可加速眼球的增长，去遮盖则抑制眼球增长；正透镜抑制眼球增长，提示眼球增长是双向变化的，并与RA信号相匹配。Bitzer的研究[6]也提示了视网膜和脉络膜视黄酸的含量在其合成酶的水平上被抑制。McFadden等[17]用外源性RA喂食雏鸡，发现其眼轴迅速增长伴有脉络膜变厚，晶体变薄，而屈光度未变。喂食13cis RA也能使眼球变长，但能被RA合成抑制剂citral（柠檬醛）抑制。同时喂食遮盖眼雏鸡RA，尽管眼轴延长但屈光度未发生变化。戴+6.00D或 6.00D透镜的雏鸡，尽管由于食用RA而眼球增长，透镜仍能正常矫正其晶体造成的屈光漂移。据此可推测，RA可能通过协同非视觉调节系统起作用，表明了正视化不完全依赖于视觉，即RA极有可能以非视觉机制来调控眼球生长。
2 RA作为信使调控实验性近视的发生发展
眼轴的发育由视觉环境调控，视网膜通过释放一些信使以目前尚不可知的某种机制来影响眼的生长。那些可促进或抑制眼轴生长的视觉条件分别会导致视网膜RA水平的增加或下降，而脉络膜的RA改变正好相反，而视网膜中合成的RA不可能通过有着高速血流和大量血管的脉络膜而到达巩膜组织来起作用，进一步提示了RA是作为一种信使物质来起作用[13]。机制可能是形觉剥夺使视网膜中RA合成增加,其作为一种信号分子来引起一系列信号串联反应,调节脉络膜和巩膜中RA含量的变化,使其水平下降，进而影响其他一些信使或活性物质，使巩膜重塑，眼球变长，屈光状态改变。巩膜是与近视发生关系最为密切的眼组织之一。研究发现，近视动物的巩膜纤维层变薄，后极部巩膜胶原、蛋白多糖等含量降低，胶原纤维的超微结构发生变化[18]。Yan等[19]用不同浓度RA分别处理体外培养的人巩膜成纤维细胞，发现RA浓度超过0.10nmol/L时细胞增殖显著降低，提示了RA作用于巩膜可能在近视眼的发展中起作用。RA对巩膜的发育和代谢具有重要影响，它可诱导一些生长因子及其受体的表达，激活细胞分化的早期事件并进一步诱导特异环境下的细胞分化过程，因而可能就是RA改变的视觉条件和随之而来的眼球长度变化的主要中介物。以下介绍近年来在研究中发现的几类与RA关系密切且在实验性近视中可能起重要作用的物质。
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