【摘要】 槲皮素具有广泛的生物学作用，有抗氧化及清除氧自由基作用、抗纤维化作用、抗肿瘤作用、能降低血压,保护心肌缺血再灌注损伤、抗病毒、镇痛及止泻等作用。
【关键词】 槲皮素 生物学活性 研究进展
0引言
槲皮素（quercetin，QU；3，4，5’，3’，4’五羟基黄酮）及其衍生物是植物界分布广泛的，具有多种生物学活性的黄酮类化合物。它存在于许多植物的花、叶、果实中,多以甙的形式存在，如芦丁、槲皮甙、金丝桃甙等，经酸水解可得到槲皮素。近年来，国内外医药工作者对槲皮素的研究日益增多，发现其具有许多药理活性，如抗氧化及清除氧自由基作用、抗纤维化作用、抗肿瘤作用、能降低血压，保护心肌缺血再灌注损伤、抗病毒、镇痛及止泻等，并且 QU对人体无毒[1]、无害、无致癌、无致死、无致畸等[2]优点，国外曾试用于多种疾病的治疗，取得了良好的效果。因此，我们对槲皮素的生物学活性研究作一综述。
1抗氧化及清除自由基的作用
机体每时每刻都产生自由基，它不但可引起或加剧肿瘤、脑卒中、心脏病等疾病，而且还与人体的衰老过程有密切联系。有实验证实，槲皮素对超氧阴离子（O2）、羟自由基（·OH）和单线态氧（1O2）均有良好的清除作用,其量效关系明显。槲皮素清除自由基的方式有3种：（1）直接清除自由基，其邻二酚羟基可经单电子转移方式直接清除超氧阴离子和羟自由基,起着一个供氢体作用，而自身形成更稳定的分子内氢键，因此可阻止不饱和脂肪酸、花生四烯酸的过氧化，减少对生物膜的破坏；（2）间接清除氧自由基，槲皮素能作用于与自由基有关的酶，沉淀蛋白质；（3）与金属离子（如Fe2+）螯合抑制·OH的产生等有关[3]。Zielinka等[4]通过对健康人体白细胞分叶核的中性粒细胞离体实验研究发现，槲皮素可减少中性粒细胞过氧化氢含量，其抗氧化活性与羟基数量有关。李云峰等[5]通过原代培养小鼠腹腔巨噬细胞，采用LPS诱导氧化应激，发现一定浓度的槲皮素可增强小鼠巨噬细胞的抗氧化能力和吞噬能力，并降低氧化应激反应。此外，槲皮素可与Fe2+，Cu2+离子络合，通过影响金属离子的平衡，改变细胞内氧化状态而实现抗氧化作用[6]。QIN等研究发现槲皮素可以减弱紫外线和过氧化氢诱导的培养的人晶状体上皮细胞Ⅰ型胶原的减少和抑制JNK和cJUN的活性[7]。
2抗纤维化作用
近年来，大量国内外学者对QU在抗瘢痕化方面进行了研究。实验研究表明槲皮素具有显著的抗纤维化作用，如抗肝纤维化、肾纤维化、瘢痕疙瘩增生及抗青光眼滤过道瘢痕化等，且无明显副作用。槲皮素作用机制复杂，几乎涉及到组织器官纤维化的各个环节：（1）抑制成纤维细胞增殖；（2）抑制胶原合成；（3）抗氧化损伤；（4）抑制内皮细胞生长，抑制血管形成；（5）影响细胞周期，诱导细胞凋亡。齐荔红等[8]研究了QU在肝纤维化过程中的抑制作用，发现QU表现出明显的浓度依赖抑制成纤维细胞增殖的活性，并指出其可能是通过 PDGF的途径发挥抑制作用的。徐向进等[9]建立了糖尿病大鼠肾纤维化模型观察 QU抗肾纤维化的作用，发现给予 QU组较对照组的 TGFβ蛋白水平明显下降，其基因表达也显著受到抑制，表明其可能是通过TGFβ途径发挥抑制作用。Phan等[10]进行了一系列的实验发现 QU对瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕的成纤维细胞增殖有很强的抑制作用，并表现出明显的时间、剂量依耐性[11]。罗莉莎等[12]在兔小梁切除术后抗瘢痕作用的实验研究中观察到槲皮素能够抑制滤过术后结膜下过分瘢痕化，延长功能性滤过泡存在的时间，有效地控制眼压，提高滤过手术的成功率。同时，槲皮素可以抑制滤过泡成纤维细胞TGFβ1和TGFβ R1的表达，提示QU抗纤维化的机制之一就是抑制TGFβ1和TGFβ R1基因的表达，从而减少成纤维细胞的增殖和胶原合成。王涛等[13]观察不同浓度的槲皮素对体外培养的人Tenon囊成纤维细胞（HTCF）增殖的抑制作用，得出结论：QU能抑制体外培养的HTCF的增殖，且该作用呈剂量和时间依赖性。张培霖等[14]研究槲皮素对培养人视网膜色素上皮细胞增殖周期影响的实验研究中观察到槲皮素抑制RPE细胞G0/G1期进入S期，具剂量依赖效应，在120h内槲皮素能持续有效抑制RPE细胞进入S期，抑制效应具有一定的可逆性，槲皮素对RPE细胞无细胞毒作用。
3抗肿瘤作用
国内外大量研究证实，槲皮素对前列腺癌、白血病、鼻咽癌、肝癌、胃癌及视网膜母细胞瘤等多种肿瘤细胞有抑制增殖的作用，是颇具应用前景的抗癌药物之一。苑辉卿等[15]研究发现槲皮素抑制前列腺癌的机制可能是通过cJun与AR的蛋白相互作用，而不是通过cJun竞争结合AR的辅激活因子CBP来实现的。钟璐等[16]以K562细胞为研究对象,经槲皮素处理后，细胞形态学上出现凋亡特征性改变；K562细胞凋亡率明显增加；K562细胞显著降低VEGF的表达，从而得出槲皮素在体外能抑制白血病细胞K562生长并诱导其凋亡；槲皮素可抑制白血病细胞分泌VEGF。张峰等[17]研究发现槲皮素能通过caspase3途径抑制人鼻咽癌HEN1细胞增殖，诱导细胞凋亡，并具有细胞周期特异性。白艳婷等[18] 发现槲皮素对人肝癌细胞SMMC 7721有显著的抑制生长及增殖，并能使肝癌细胞出现脱落死亡，DNA生成物减少,肝癌细胞SMMC 7721集落形成率降低，从而得出，槲皮素对肝癌细胞SMMC 7721具有较强的抑制生长及增殖性，并可能用于对肿瘤的协同治疗研究。魏金文等[19] 研究发现经槲皮素处理后胃癌SGC 7901细胞增殖率及细胞端粒酶活性明显降低、细胞凋亡率增加，且呈浓度和时间依赖性（P<0.05）。从而得出，槲皮素可抑制胃癌细胞增殖，可能机制为抑制端粒酶活性和诱导细胞凋亡。崔静等[20]研究在体外对人视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，RB）Y79细胞经不同浓度槲皮素处理48，72h后进行检测,用MTT法测定半数抑制浓度（IC50），观察槲皮素的细胞毒性作用，用Hoechst 33 342/PI双荧光染色观察细胞核形态变化。结果发现槲皮素在一定浓度范围内能明显抑制Y79细胞的生长，并存在剂量效应关系；应用MTT法计算不同浓度槲皮素作用48，72h的半数抑制浓度（IC50）是148，115μmol/L。Hoechst 33342/PI双荧光染色可观察到明显核固缩、凝集等，细胞凋亡的形态学改变。从而得出槲皮素可使视网膜母细胞瘤Y79细胞增殖抑制和凋亡诱导。
4对心血管系统的作用
研究发现槲皮素具有降血压、保护心肌缺血再灌注损伤和抑制心肌肥厚等作用。槲皮素在25～40μmol/L浓度时，能剂量依赖性地抑制凝血酶引起血小板胞质游离钙Ca2+的升高,而使血小板活化聚集受到抑制，从而间接的起到保护心血管的作用，能够扩张动脉，降低血压，抗心律失常，体内外抑制胶原，二磷酸腺苷，花生四烯酸（AA）等诱导的血小板聚集及5羟色胺(5HT)的释放[21]。近年来又发现，槲皮素能显著抑制血小板衍生生长因子（PDGF）诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖[22]，对于肺动脉高压的防治具有重要作用。槲皮素对心肌肥厚也有一定的逆转作用[23,24]，泰春等采用不同的动物模型：腹主动脉部分狭窄而产生压力超负荷的大鼠及注射异丙肾上腺素大鼠,使大鼠心肌及血管平滑肌细胞的Ca2+大量增长，Ca2+通道活化，通过特异的离子流激活胞核基因及增加胞质蛋白质合成，促使心肌肥厚，同时激活蛋白酶、磷脂酶及粒细胞,产生白三烯血栓素等促进氧自由基（OFR）生成，使膜通透性增加，致使更多的Ca2+进入细胞内，进一步促使心肌肥厚。注射槲皮素后，心肌Ca2+与动脉Ca2+含量下降，降低了心肌肥厚大鼠心血管钙超负荷，同时增加SOD活性，防止心肌的脂质过氧化反应，而达到抑制心肌肥厚的作用。
5抗病毒作用
槲皮素有抗多种病毒的作用，作用机制是其能抑制溶酶体H+ATP酶、磷酸酯酶A2有脱壳作用，影响病毒转移基因的磷酸化，抑制病毒蛋白和RNA合成。国外已有人证实了Que能抑制Rous肉瘤病毒和诱发肿瘤的人疱疹病毒[25]。
6其他生物学作用
槲皮素具有一定的镇痛作用[26]，能明显提高动物的痛阈，且有剂量效应关系。龚珊等采用4种不同镇痛模型：热板法、扭体反应、电刺激嘶叫法及福尔马林法发现槲皮素有效镇痛剂量为60～100mg/kg，在给药后0.5h作用最强，给药后1h作用已消失。与其他镇痛药相比较：200mg/kg槲皮素与100mg/kg阿斯匹林或2mg/kg吗啡镇痛作用相当。对不同性质的疼痛：内脏痛、躯体体表痛、相对性急性痛、紧张性的病理性疼痛均有镇痛作用。槲皮素具有一定的抗炎活性，通过改变腹腔毛细血管和肠粘膜的通透性，减少肠道水分和电解质的分泌，最终达到止泻的目的。饶惠英等[27]研究通过喂饲QU对大鼠眼钝挫伤后晶状体上皮细胞(LECs)热休克蛋白(HSP70)，HSP27(HSP阻滞剂)表达的调节，发现钝挫性眼外伤中LECs HSP70表达的增强提示HSP70可能在钝挫性外伤性白内障形成过程中对晶状体变性蛋白起保护作用，预先喂饲QU可抑制LECs HSP70基因的表达，其作用机制可能发生于HSP转录水平。
综上所述，槲皮素具有很强的生物学活性及广泛的药理作用，且对人体无害，对人类肿瘤，心血管病，衰老治疗和预防有重要意义，我们应该充分开发和利用这一类丰富的天然药物资源，为人类的健康和医药事业的发展做出贡献。
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