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糖尿病大鼠视网膜组织中iNOS的表达及细胞凋亡的研究

http://www.cnophol.com 2009-7-11 15:28:45 中华眼科在线

  3讨论
   
  iNOS存在于多种细胞,以神经胶质和巨噬细胞为主,其次是神经元细胞。iNOS是体内一氧化氮(NO)生成的主要限速因素,正常情况下iNOS在视网膜表达量很少,而在病理状态下可被激活,高糖刺激可以导致视网膜细胞中iNOS的表达增加,导致NO生成增加,内源性或外源性NO的过量产生和释放则具有细胞毒性和细胞抑制作用,尤其是源于iNOS的过度表达而产生的NO[3]。糖尿病时体内很多组织中iNOS表达增强[4]。在糖尿病视网膜中,iNOS的表达主要分布于视网膜神经纤维层(NFL)、神经节细胞层(GCL)和内颗粒层(INL),而此处细胞是维系视网膜血管结构重要的神经胶质细胞。
   
  本研究显示,iNOS在正常大鼠视网膜组织中表达较少,在糖尿病大鼠表达增多,由此可推测iNOS产生过多的NO有可能对血管造成损伤。而且,随着糖尿病病程的延长,糖尿病大鼠视网膜细胞AI逐渐上升,提示细胞凋亡的增加可能与iNOS的过量表达有关。iNOS被诱导表达后,NO的合成大大增加,导致线粒体钙离子内流增加,质膜上的钙泵失效,形成钙超载、线粒体超氧化物歧化酶活性降低、氧自由基大量聚集、造成线粒体质膜脂质过氧化和通透性增加[5]。同时,NO及其产物过氧亚硝酸盐是线粒体中电子传递链复合物I和IV的抑制物,致使ATP的生成迅速减少,钠钾泵功能障碍,导致细胞的损伤[6]。另外,iNOS表达增强可导致白细胞淤滞和视网膜血管通透性增强,细胞间黏附因子表达上调,视网膜屏障出现障碍[7]。糖尿病发展所导致的缺氧缺血等又可使体内的细胞因子如IL1β、γ干扰素(IFNγ)等升高并激活iNOS基因启动子转录,启动iNOS的表达;糖尿病时体内氧化应激反应增强,也使iNOS表达增强;产生一系列自由基引起的氧化及硝化损伤。这在视网膜神经元以及血管的结构与代谢方面产生损伤作用,从而加速DR的进展。
   
  本研究中糖尿病大鼠视网膜组织中iNOS表达增强,且随着病程增加而升高,同时,AI逐渐升高,提示DR可能与iNOS的过量表达有关。所以,早期使用iNOS抑制剂可能使视网膜血流及血管通透性改善,对于预防或延缓DR的发生和发展有一定作用。

【参考文献】
  1 Zheng L, Du Y, Miller C, et al. Critical role of inducible nitric oxide synthase in degeneration of retinal capillaries in mice with streptozotocininduced diabetes. Diabetologia2007;50(9):19871996

  2 AHattenbach LO, Falk B, Nurnberger F, et al. Detection of inducible nitric oxide synthase and vascular endothelial growth factor in choroidal neovascular membranes. Ophthalmolgica2002;216(3):209214

  3 Lechner M, Lirk P, Rieder J. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) in tumor biology:the two sides of the same coin. Semin Cancer Biol 2005;15(4):277289

  4 Giove TJ, Marbach CS, Eldred WD. Alterations in Neuronal and Inducible Nitric Oxide Synthase in the Diabetic Mouse Retina. Invest Ophthalmol Vis Sci2007;48:49 68

  5 Leal EC, Ayyakkannu M, Hosoya KI, et al. Invest.Inducible Nitric Oxide Synthase Isoform Is a Key Mediator of Leukostasis and BloodRetinal Barrier Breakdown in Diabetic Retinopathy. Ophthalmology2007;48(11):52575265

  6张琼,张士胜,王玲.一氧化氮与血管生成的研究进展.国际眼科杂志2007;7(3):788790

  7 Zakula Z, Koricanac G, Putnikovic B, et al. Regulation of the inducible nitric oxide synthase and sodium pump in type 1 diabetes. Med Hypotheses2007;69(2):302306

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(来源:互联网)(责编:zhanghui)

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