作者：马徽冠，谢培英，唐琰    作者单位：北京大学工学院生物医学工程系，北京 100871；2.北京大学医学部眼视光中心，北京 100083

    【摘要】  角膜地形图是眼科临床诊断的重要工具，在圆锥角膜的诊断中有极其广泛的应用。针对角膜地形图的分析工具和方法有很多，其依据的数学模型可以分为三类：统计学模型，神经网络模型及决策树分类模型。每种模型给出一个汇总参数或者判定规则来量化圆锥角膜的可能性。本研究系统分析了用于角膜地形图分析的数学模型，详细介绍了各类方法的特点和优劣并总结其在圆锥角膜诊断中的应用。

    【关键词】  圆锥角膜；角膜地形图；数学模型；神经网络；决策树

    圆锥角膜属于一类原因不明的疑难性角膜变性疾病，青少年时期发病。主要特点是角膜病变部位逐渐薄化，前突，瘢痕化，导致角膜扩张，角膜中央部前凸呈圆锥形，角膜变形和曲率增大，使既有的近视、不规则散光逐渐加重，难于用屈光手段矫正[1]，是导致青少年视力严重低下的常见病之一。利用角膜地形图，可筛查和早期诊断圆锥角膜，有助于及时采取适当的治疗，避免对圆锥角膜患者进行准分子激光角膜屈光手术；同时了解病变在角膜上的分布规律，从而可指导硬性角膜接触镜的验配。

    计算机辅助角膜地形图分析仪依据Placido氏圆盘原理将16~34个同心圆环均匀地投射到从中心到周边的角膜表面上，使整个角膜均被覆盖，处于投射分析范围内，计算机实时影像检测系统对投射在角膜表面的圆环图像进行检测后并数字摄影、存储；计算出每一个数据点上的角膜屈光力，并按照设定的计算公式和程序进行分析，输出含不同颜色的彩色图像和各种属性特征。角膜地形图仪分析范围很广，数据点密度可高达34环，每环256个点计入处理系统，所以整个角膜就有7000～8000个数据点进入分析系统[2]。不同型号的角膜地形图仪从不同的侧面描述表面形态特征，输出不同的角膜参数，数学模型即在此基础上建立。目前角膜地形图用于圆锥角膜辅助诊断的数学模型主要有三类，包括统计学模型、神经网络分类模型和决策树分类模型。这三类数学模型用于不同平台下产生的角膜地形图数据，作为圆锥角膜临床诊断的有效补充和决策支持，各具优势和局限性。本综述系统总结这三类模型的分析方法，并比较各种方法适用范围及其优劣，以便临床医生对各分类方法有更好的理解和把握。

    1  临床统计学方法

    在临床统计方法中，大多利用角膜地形图的形态特征，配合其他临床参数和病史，对圆锥角膜进行确诊和临床分期，统计学模型得出的结果是一个汇总参数，并根据已经获知诊断结果的数据集得出参数的分界线，做出圆锥角膜的鉴别诊断，或者对圆锥角膜的病变程度进行分级。广泛应用的统计学模型主要包括改良Rabinowitz-Mcdonnell指数，KISA%指数，Z3指数和KPI指数。

    1.1  改良Rabinowitz-Mcdonnell指数（RM）[3]  Rabinowitz等以正常角膜为标准，依赖模拟角膜镜读数(SimK值)和角膜下方与上方平均屈光度差值(I-S值)，认为SimK大于48.7 D，且I-S值大于1.9为圆锥角膜，SimK介于47.2~48.7或者I-S值介于1.4~1.9时为圆锥角膜疑似，小于临界值为其他。

    1.2  KISA%指数[4]  KISA%指数是四个参数相乘的结果。这四个参数分别是K值，描述中央角膜的屈光力，K值低于47.2 D时用1代替，高于47.2时用K-47.2得到的结果代替；I-S值，即角膜下方与上方平均屈光度差值，取绝对值；AST指数描述角膜的规则散光指数，计算值为SimK1-SimK2；SRAX为描述圆锥角膜的不规则散光指数，计算公式为水平子午线以上最陡峭半径出现的位置+180-水平子午线以下最陡峭半径出现的位置。KISA%=(K)×(I-S)×(AST)×(SRAX)×100/300。KISA%指数的设置原则是使具有最少临床特征的圆锥角膜患者的KISA%指数接近100，因而指数大于100的可建议为圆锥角膜疑似。该指数用来鉴别圆锥角膜疑似患者与早期圆锥角膜患者。

    1.3  Z3指数  Zernike多项式是分析波前像差的常用工具。用Zernike多项式描述角膜地形图与波前像差的差别在于角膜地形图仅给出角膜第一表面的缺陷，而像差图可给出整个眼睛包括角膜、晶状体和玻璃体在内的全部波前像差分布[5]。常用的Zernike多项式为7阶36项，第1阶、第2阶为低阶，其保留了角膜的全局形态特征，其后为高阶很好地捕捉了角膜的局部特征。Z3指数依赖于模拟波阵面的Zernike多项式的第3阶系数来实现，根据中心直径6 mm范围内的角膜地形图数据，计算三级Zernike多项式系数，Z3则定义为该系数与平均值的几何距离，偏离平均值三个标准差以上视为圆锥角膜患者的角膜地形图。Z3指数大于0.00233支持圆锥角膜的诊断[7]。

    1.4  KPI指数  广泛应用的KPI指数是Madea和Klyce于1994年提出的方法，通过将角膜地形图分成8个区域，以五个指标作为亚临床型圆锥角膜的诊断的参考。DSI，OSI， DSI，IAI，AA，其中DSI和OSI对周边角膜异常陡峭的鉴别较为敏感，而CSI对中央角膜异常陡峭的鉴别较为敏感。对这五个指数进行回归分析，计算圆锥角膜预测指数KPI对于圆锥角膜与正常角膜、角膜成形术后和角膜屈光手术术后的鉴别均有高度的敏感性、特异性和准确性。运用这种方法，可使圆锥角膜的诊断准确率高达96％[8-9]。

    2  神经网络分类方法

    人工神经网络（artificial neural networks，ANN）是一种模拟动物神经网络行为特征，进行分布式并行信息处理的算法数学模型。这种网络依靠系统的复杂程度，通过调整内部大量节点之间相互连接的关系，从而达到信息处理的目的。人工神经网络具有自学习和自适应的能力，通过预先提供的一批相互对应的输入—输出数据(训练集)，分析掌握两者之间潜在的规律，最终根据这些规律，用新输入的数据(测试集)来推算输出结果。神经网络模型包括三个层，输入层、中间层(隐层)和输出层，这里用到的前向网络模式用图1和图2表示。

    TMS-3系统中，系统采用两个综合指数，圆锥角膜指数（keratoconus index，KCI）和圆锥角膜严重程度指数(keratoconus severity index，KSI)，针对每份角膜地形图，TMS-3系统给出这两个参数，作为医生诊断的参考。Smolek等[10]报道应用神经网络方法，将角膜地形图的十个参数用作输入层，包括DSI，OSI，CSI，AA，CYL，IAI，SKI，SRI，SAI，SDP，构建两个神经网络模型：其一的输出为 KC，KCS，others，用来预测是否发病；另一模型的输出则是具体数值，用来预测严重程度，0=others，0.25=KCS，0.5=KC1，0.75=KC2，1=KC3。

    Accardo等[11]通过将神经网络方法的输入层设置为同一个体的两只眼，输出层设定为正常、圆锥角膜、其他疾病三类的方法，得到了较其他方法更高的区分能力，敏感性94.1%，特异性97.6%。

    Carvalho[12]报道了运用Zernike多项式系数作为神经网络输入层的方法，对圆锥角膜的神经网络方法提出了更新。输入层为前4阶15个Zernike系数，输出层为：①正常。②规则散光。③不规则散光。④圆锥角膜。⑤LASIK术后。试验通过40例80眼作为训练集，并在测试集上取得了97.81%的特异性和94%的精确度。

    神经网络方法准确率较高，且结果易于解释，但训练神经网络的过程是一个“黑盒子”的过程，因而不能获知输入层的哪些因素对与圆锥角膜的诊断更具意义；在同一个诊断中，同时参考15个参数，计算量较大。

    3  决策树分类方法

    决策树分析作为一种计算机科学和人工智能中广泛应用的知识发现手段，是从海量数据集中识别出有效的、新颖的、潜在有用的以及最终可理解的模式的过程。决策树分类方法在生物医学领域得到越来越多的重视和应用。比如乳腺癌的辅助诊断[13]，腹膜透析患者的生存时间预测[14]，炎症性肠病患者骨密度是否明显改变的判断[15]等等。

    如图3所示，从一组无次序，无规则的事例中推理出决策树表示形式的分类规则，用来形成分类器和预测模型，对未知数据进行分类。其应用过程包括两个步骤：第一步是利用训练样本集来建立并精化出一棵决策树，建立决策树模型，第二步是利用建好的决策树对新的数据进行分类，对新数据进行辨别或者分类。

    在决策树分类算法中，最有影响力的是Quilan在1986年提出的ID3算法。ID3方法是利用信息论中信息增益(Information gain)寻找数据库中具有最大信息量的属性，建立决策树的一个根结点，再根据根节点属性的不同取值建立树的分枝，再由每个分枝的数据子集重复建树的下层结点和分枝的过程，直到所有子集仅包含同一类别的数据为止，最后得到一颗决策树[16]。对ID3算法的改进得到了C4.5算法，C4.5算法降低了计算复杂度，提高了计算的效率，见图4。

    Twa等[17-18]采用七阶Zernike多项式36个系数来模拟角膜中心7 mm的角膜形态，并用七级Zernike多项式的36个参数作为分类属性区分正常角膜与圆锥角膜患者的角膜地形图，针对92例132正常眼和71例112圆锥角膜眼的数据集进行分析，得到92%的准确率。并发现Zernike系数中C3，-1（vertical coma，垂直彗星系数），C0，0（mean surface height，平均角膜表面厚度），C2，-2（oblique toricity，斜轴散光系数）和C3，3（trefoil，三叶草系数）等四个参数在区分正常与圆锥角膜患者角膜地形图上有着重要意义，其重要性依次降低。

    4  数学模型对比及其在圆锥角膜诊断中的应用

    以上各数学模型各具优势，表1对各种数学模型做出对比。但从精确度并不能看出各种方法的优劣，因为其数值是针对不同的试验数据集得出的，区分目标也不尽相同，哪一个模型最佳还存在争议。但角膜地形图用于临床辅助诊断时都采用与医生临床经验结合的方式，找出适合特定患者群体的圆锥角膜诊断方法。刘祖国等[19]采用角膜地形图检查仪对４例（６只眼）圆锥角膜进行研究，并与１８只正常眼进行对比，发现圆锥角膜中央屈光度大，同一个体双眼角膜中央屈光度差值大，下方角膜变陡，并认为这些可以作为圆锥角膜的角膜地形图特点。瞿小妹等[20]对27例52眼的圆锥角膜患者研究发现，有80.77%的患者角膜屈光度最高点以下方和颞下方为主，圆锥角膜患者角膜各项参数与正常人相比有统计学意义(P<0.01)，其中SAI、SRI值的变化更显著。姜宏钧等[21]对147例262眼圆锥角膜患者的角膜地形图形态进行分析，并结合有无角膜基质薄化，Fleischer环，Vogt条，上皮下瘢痕，近视屈光度，角膜散光，角膜的垂直和水平曲率，角膜表面规则指数(SRI)，角膜表面非对称指数(SAI)，角膜顶点屈光度，顶点距角膜中心距离，病变直径，病变区形态的描述(主要是角膜的改变)，将患者分为可疑、轻度、中度、重度，揭示了除其定量检查外，角膜地形图形态对早期诊断有直接帮助。

    数学模型在圆锥角膜的诊断中起着越来越重要的作用，它能够有效地综合分析各种影响圆锥角膜诊断的因素。数学模型综合考虑了角膜地形图体现的的多方面特征，如角膜的病理生理特点、光学特点和形态学特点，并得到了容易理解和易用于诊断的汇总参数或诊断规则。可以说，数学模型有利于临床圆锥角膜诊断步骤的简化，有利于更好地诊断圆锥角膜从而控制其进展。在接下来的研究中，一方面可以将更多的临床因素加入到数学模型中，进一步增加其在辅助诊断中的作用；另一方面，继续开发更符合医学特点尤其是角膜地形图特点的数学分类模型，提高辅助诊断的准确率和精确度，使数学模型分类方法在圆锥角膜诊断中发挥更大的作用。

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