作者：施彩虹 朱鸿 作者单位：上海交通大学医学院附属第三人民医院 眼科，上海 201900
【摘要】 目的 探讨尿白蛋白在糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）不同临床分型阶段中的应用价值，了解尿白蛋白与DR病程的相关性，探讨它在DR中的临床应用价值，以期用于DR病情监测。方法 前瞻性调查研究。散瞳眼底检查在糖尿病人群中测定96例存在视网膜病变患者（病例组）及144例尚未出现视网膜病变患者（对照组）的尿白蛋白水平。计量资料采用u检验，进行相关性分析，并应用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线进行比较和分析。结果 尿白蛋白水平在DR不同临床分型的组间差异有统计学意义（F＝10.683，P＝0.000）。DR不同临床分型的ROC曲线分析：在轻度非增殖性糖尿病性视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）时期，尿白蛋白ROC曲线位于机会对角线以下，曲线下面积（area under curve，AUC）仅为0.441；而在中、重度NPDR时期，当诊断界值为12.7 mg/L（约登指数＝0.440）时，尿白蛋白的AUC为0.742，特异度（specificity，SPE）为56.10%，灵敏度（sensitivity，SEN）为87.88%；在增殖性糖尿病性视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）时期，当诊断界值为45 mg/L时（约登指数＝0.503），其AUC为0.761，SPE为87.80％，SEN为62.50％。结论 尿白蛋白的表达水平与DR程度相关，可以反映DR的发展情况，辅助临床对糖尿病性视网膜病变进行监测。
【关键词】 尿白蛋白 糖尿病性视网膜病变 病程 ROC曲线
糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）最常见和严重的微血管并发症， 在目前缺少针对性的病因治疗条件下，常在很大程度上导致患者不可逆转的视功能损害或完全失明，是20～65岁成年人失明的首发原因。目前我国DR患者至少达到800万例，其中相当一部分患者因缺乏医疗条件和正确处理，不可避免步入盲人行列[1]。在DR发生早期可能没有主观症状，然而适当采取系列有效措施，却能对疾病的进展有明显的延缓作用。根据早期治疗糖尿病性视网膜病变研究（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）报告，激光治疗DR可以稳定和改善病情，提高激光治疗DR关键是把握治疗时机[2]。早期光凝的DR患者，无论是视力丧失还是玻璃体出血，需行玻璃体切割术的发生率均较低，因此，明确DR高危人群，对其早期诊断是关键。
微血管病变是糖尿病的特征性病变，主要累及肾脏和眼，视网膜病变与肾脏微血管病变有相似的病理基础和特征，有肾－视网膜综合征之称[3-4]。许多研究证实，白蛋白尿不仅提示肾脏损害，同时也是发现微血管病变的线索。按照Mogensen的Ⅴ期分期法，微量尿白蛋白期（Ⅲ期）是临床上治疗糖尿病肾病的关键期[5]。目前，尿白蛋白已成为公认的糖尿病肾病早期预测指标，但是它与DR的相关性及其临床应用报道不多。本研究从临床流行病学角度，观察尿白蛋白在DR不同时期的表达情况，探讨它在DR监测中的应用价值。
1 资料和方法
1.1 一般资料 我院2005年3月～2006年6月内分泌科就诊的2型糖尿病患者共240例，全部病例诊断符合1985年WHO糖尿病诊断标准[6]。以眼底荧光血管造影检查作为诊断DR的金标准，将并发DR的列为病例组，共96例（按糖尿病性视网膜病变国际临床分型标准分型[7]，见表1），同时分型确定病情[早期非增殖性糖尿病性视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR），中、重度NPDR，增殖性糖尿病性视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）]；未并发DR的列为对照组，共144例。两组均无急慢性肾炎、肾盂肾炎、下尿路感染，近期未用肾毒性药物，无全身感染、肿瘤、心衰、酮症酸中毒、高渗综合征，无严重屈光介质混浊。两组均正规内科治疗控制血糖水平。所有检测都经过患者知情同意及伦理委员会批准。病例组平均年龄为（62.56±11.61）岁，男：女为1.43：1；对照组平均年龄为（53.53±13.25）岁，男：女为1.23：1。
1.2 方法 所有患者均空腹留晨尿，以免疫比浊方法测定尿微量白蛋白。
1.3 统计学方法 用SPSS11.0.1软件包进行统计分析。计量资料采用均数±标准差表示，成组资料进行u检验，多组资料经方差齐性检验后进行方差分析，并构建受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线），计算曲线下面积（area under curve，AUC），根据约登指数（Youden’s index，敏感性＋特异性－1）最高的临界点结合临床应用实际确定决策标准即诊断界值（cut-off point）。
2 结果
2.1 病例组和对照组尿白蛋白差异的统计学检验
分析显示，DM人群中，年龄、病程以及尿白蛋白的表达水平在对照组（无DR）和病例组（有DR）之间差异有统计学意义，见表1。
2.2 病例组尿白蛋白在DR不同时期的表达水平
分析显示，尿白蛋白在DR不同临床分型的组间差异有统计学意义，见表2。
2．3 DR不同时期病程、年龄和尿白蛋白的ROC曲线及诊断准确度分析 根据ROC曲线下面积（AUC）进行分析，各个诊断指标在DR不同时期的诊断效力不同：病程在中、重度NPDR时期诊断效力最高；年龄在轻度NPDR时期诊断效力最高；而尿白蛋白在PDR时期诊断效力最高，见表3、图1。Pearson等级相关性分析显示：病程与DR病情在统计学上存在正相关（r=0.286，P<0.01）。
3 讨论
ROC曲线是以每一个检测结果作为可能的诊断界值，计算得到相应的真阳性率（灵敏度）和假阳性率（1－特异度）绘制而成，表示所有临界点的敏感性和特异性的集合。曲线上的每一点代表了随着病例诊断阈值变化的灵敏度与特异度的折中，理论上，当诊断试验完全无价值时，是一条从原点到右上角的对角线，称为机会对角线；ROC曲线距离机会对角线越远，说明诊断准确性越高。评价ROC最主要的指标为AUC，其大小表明了诊断系统的准确性的大小，即整个检测范围总的诊断准确率，它不受患病率的影响，综合了灵敏度、特异度两个指标，而且考虑了所有可能的诊断界值的影响，因而更能客观全面地评价诊断试验的真实性，已成为国际公认的比较、评价两种或两种以上诊断方法效能差异性的客观标准[8]。我们在临床工作中发现，很多糖尿病患者虽然年龄或者病程较长，但是并没有DR的出现或者DR病情并不是很严重，因此，本研究将ROC分析引入DR的研究，希望能够客观地对其进行分析，探讨其间的机制，以指导临床工作。
糖尿病性视网膜病变是进行性发展的，其发生及严重程度与糖尿病的病程长短有密切关系。本研究发现DR的发病及病情与DM病程呈正相关，这与国内外研究基本相符[9-11]。在DR患者中，发展至中、重度NPDR占DR患者一半以上，而这一时期的病变如果不采取有效措施，将发展至PDR期，出现严重的视功能损害。本研究与“金标准”眼底荧光血管造影比较，病程在3.5年以上的DM患者发生DR的概率为69.66%（阳性预测值）。本研究分析显示，对照组（无DR）平均年龄为（53.53±13.25）岁，病例组（有DR）平均年龄为（62.56±11.61）岁，两者差异有统计学意义（P＝0.036<0.05），说明随着年龄的增长，发生DR的几率在增加，这与DM病程的变化是一致的。DR患者年龄水平在50～70岁之间，且与DR病情显著相关（r＝0.183，P＝0.006<0.01），而这一年龄层次的人群恰恰也是白内障高发人群，由于合并有DM，白内障的发病率以及严重程度更为加大，因此，临床上常常因为屈光介质不清，无法行详细的眼底检查而漏诊了患者，失去了最佳的治疗时机。对于中、重度NPDR甚至PDR高危患者，及时解除屈光介质不清的问题（例如行白内障摘除术，玻璃体视网膜手术等），尽早做详细的眼底检查和激光光凝治疗，将大大降低DR的致盲率。
糖尿病发生视网膜病变和肾脏病变的病理基础同是微血管病变和微循环障碍，在病理变化上，最早的视网膜血管改变是选择性毛细血管周细胞丧失，毛细血管基底膜增厚，内皮细胞增生，而进入增殖期后眼底病理改变除上述表现外，还包括内皮细胞增生，毛细血管闭塞，微动脉瘤形成，毛细血管渗透性增加和新生血管形成；糖尿病肾病表现为肾脏结节性或弥漫性毛细血管间肾小球硬化，糖尿病肾小球硬化的主要超微结构特点是毛细血管基底膜弥漫性增厚和系膜基质增多。这说明毛细血管基底膜增厚是它们共同的特点，肾小球的改变与视网膜微血管瘤相似[12]。Ashton[13]研究证实当肾脏有Kimmelstielwilson损害时，视网膜必有微动脉瘤出现，此外，肾脏的透明结节与视网膜上的透明样渗出物的性质也相似，二者均为退行性病变，随着病程的延长，最终可导致视力丧失和肾功能衰竭。糖尿病肾病患病率和视网膜病变之间有很强的相关性[14]。由于高血糖、蛋白质的糖基化形成微血管和微血管基底膜增厚、细胞外间质成分改变导致循环阻碍，肾小球通透性增加，白蛋白渗出增加，引起肾小球性蛋白尿，因此，DM患者尿蛋白的出现预示着广泛微血管病变的发生，尿中白蛋白浓度增高是肾小球早期功能受损的敏感指标，在肾脏早期损害的研究中常以尿白蛋白的排泄率作为金标准[15]。本研究显示，DM人群中尿白蛋白升高的水平与DR严重程度（分型）呈正相关，且有统计学意义（r＝0.289，P＝0.000<0.01）；中、重度NPDR和PDR病例组尿白蛋白分别为（43.51±31.53）mg/L、（44.66±31.91）mg/L，高于对照组（20.70±23.13）mg/L，差异有统计学意义（F＝10.683，P＝0.000<0.01），在一定程度上反映了糖尿病视网膜的微血管瘤病变与糖尿病肾病的肾小球血管病变是同步的，当尿白蛋白高于12.7 mg/L（诊断中、重度DR的诊断界值）时，可以认为是高危DR患者。而在早期DR时尿白蛋白表达为（17.02±22.54）mg/L，与对照组差异不显著，提示糖尿病时视网膜的微血管病变发生到一定程度时才出现尿白蛋白异常。
在DM人群中确定DR高危人群，尿白蛋白、病程可以作为预测因素，对于DR不同时期的诊断有着较为满意的灵敏度和特异度（均在70％以上），有一定临床应用价值。虽然依靠单一的指标筛检DR时，其灵敏度和特异度尚不甚理想，但是尿白蛋白进入中、重度NPDR时期表达明显升高的特点说明它在某种程度上可以起到监测DR病情的作用。
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