【摘要】 视网膜神经节细胞死亡是青光眼视神经损伤的最终共同通路，阻断视神经损伤通路和增强视神经存活机制的方法称为视神经保护。目前这一研究领域主要包括抗凋亡途径，促红细胞生成素，谷氨酸拮抗剂，钙离子拮抗剂，一氧化氮合酶抑制剂，神经营养因子，自身保护性免疫，抗青光眼药物等方面。将来视神经保护将成为一种重要的青光眼辅助治疗措施
【关键词】 青光眼；视神经保护；视网膜神经节细胞
Research advances of optic neuroprotection of glaucoma
XiaoQing Zhou, YiSheng Zhong
Department of Ophthalmology, the Affiliated Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, China
Correspondence to:XiaoQing Zhou.Department of Ophthalmology, the Affiliated Ruijin Hospital of Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200025, [email protected]
AbstractThe final common pathway of glaucomatous optic nerve injury is retinal ganglion cells death. There has been considerable effort to develop therapeutics that prevent optic neuropathy pathway and improve the optic nerve survival mechanism. This therapeutic strategy is termed neuroprotection. There are a number of promising areas of research for the new glaucoma therapies including antiapoptotic approach, erythropoietin, glutamate antagonist, calcium channel blockers, nitric oxide synthase inhibitors, neurotrophins, vaccination, antiglaucoma medicine and so on. In future neuroprotection will become an important adjunct therapy for glaucoma.
KEYWORDS: glaucoma; optic neuroprotection; retinal ganglion cells
引言
流行病学资料表明，青光眼是全球主要的不可逆性致盲眼病之一[1]。青光眼的发病机制和青光眼视神经的保护问题一直是眼科学的研究热点和难点。本文就近期青光眼视神经保护的研究进展进行阐述。
1视神经保护的提出和方法分类
早在二十世纪中期就有学者提出用类似于中枢神经系统保护的方法来阻断视神经损伤的通路和增强RGCs存活机制，即视神经保护（neuroprotection）。通常指能够防止RGCs死亡的一切治疗手段，即通过药物或其他方法干预，使那些未受损的，仅部分受损的，或正处于毒性内环境中临近死亡的RGCs得以存活或延长生存时间，适用于一些RGCs呈慢性丧失且病因不清的疾病如青光眼、视网膜色素变性等[2]。青光眼视神经保护的方法目前按种类大体可分为[3]：(1)神经营养因子：脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophin factor，BDNF）、睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、胶质源性营养因子（glial cell derived neurotrophic factor ，GDNF）等；(2)避免毒性物质损害：抗氧化剂、自由基清除剂和一氧化氮合酶抑制剂等；(3)干扰凋亡途径：抑制凋亡蛋白酶、抑制内核酶和促进bcl2过度表达等；(4)与受体相互作用：NMDA受体拮抗剂、β受体阻滞剂和α2肾上腺素能受体激动剂等；(5)其他：抑制蛋白合成、抑制单胺氧化酶和减少钙内流等。
2视神经保护的研究进展
2.1抗凋亡途径
RGCs凋亡是青光眼视神经损害的主要机制，其以细胞内caspase激活为起点，历经信号传递、中央调控和结构改变3个阶段[4]。凋亡由各种促凋亡和抗凋亡因子相互复杂的作用所控制[5]。调节许多抗凋亡因子的表达可以促进视神经切断后的RGCs存活。
2.1.1基因治疗
在细胞凋亡的基因调控中，目前发现3类基因，即促凋亡基因如ced3、抑制凋亡基因如bcl2、凋亡基因中起协助作用的基因如fas。大量实验表明，促进bcl2的过度表达可提高细胞凋亡的域值，增加细胞抵抗各种致凋亡刺激的能力，减少视神经切断后RGCs的死亡[6]。用转基因技术使bcl2高度表达也能抑制神经元凋亡，说明bcl2有潜在的临床治疗价值。
2.1.2轴突生长抑制物
1988年Schwab等首次报道髓鞘细胞能分泌神经再生的抑制因子，至2000年这个蛋白的基因被克隆, 并命名为Nogo，意味“不走”。通过特异的抗体抑制Nogo的作用后， 神经元轴突的生长明显增加, 同时也观察到了一定程度的神经再生[7]。GrandPre 等[8]发现了能阻断Nogo作用的肽类化合物NEP140。Nogo66, Nogo18等受体也在大鼠视网膜中相继发现[9,10]。关于轴突生长抑制物的研究将有希望成为新的视神经保护途径之一。
2.1.3抑制caspase
caspase激活是RGCs凋亡的重要细胞信号，在慢性高眼压大鼠的RGCs中，caspase的表达及其活性均增加，表明caspase是RGCs凋亡过程的中心环节之一[11]。玻璃体内注射caspase抑制物能减少大鼠视神经切断后RGCs的死亡[12]。已有研究的一些抑制物有DEVDCHO(benzyloxycarbonylaspartylglutamylvalylasparticcho),DEVDFM(benzyloxycarbonylaspartylglutamylvalylaspartic acid fluoromethyl ketone），BAF(bocaspartyl(Ome)fluoromethylketone)，BIRC4 (baculoviral IAP repeatcontaining 4)，YVADCMK（tyrosylvalylalanylaspartylchloromethylketoneluo，酪氨酰缬氨酰丙氨酰天冬氨酰[O甲基]荧光甲基甲） 等。Patil 等[13]运用一种新而稳定的caspase抑制物QVDOPH（喹啉缬氨酸天冬氨酰CH2OPH ，QuinolineValAspCH 2 OPH）能显著减少视网膜parp（caspase和DNA损伤后释放的一种核糖聚合酶）的释放水平并增加RGCs的存活率。
2.2促红细胞生成素
促红细胞生成素（erythropoieitin，EPO）是在双极细胞和无长突细胞中有表达的多功能蛋白质[14]。促红细胞生成素受体（EPOR） 在哺乳动物视网膜中的星型胶质细胞、RGCs及无长突细胞中可检测到。EPO能够快速启动原癌基因cmyc表达，发挥抗凋亡及维持细胞存活的作用[15]。EPO对神经元的保护作用得益于对凋亡和炎性坏死这两种细胞死亡方式的双重阻断。Yamasaki等[16]发现EPO和BDNF一样能显著减少青光眼和一氧化氮所致的RGCs死亡。在视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion ，BRVO）所致的黄斑水肿及增殖型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）患者中EPO和血管内皮生长因子（VEGF）含量都有所增加，且二者在玻璃体液中的含量有明显的相关性，提示EPO 是一种有力的内源性神经保护因子[17]。
[1] [2] [3] [4] 下一页 |
