【摘要】 糖尿病视网膜病变是重要致盲性眼病之一，其发生和进展与血糖水平、疾病病程、环境及遗传等多种因素有关。近年来，随着基因多态性与糖尿病视网膜病变关系的研究不断深入和扩展，已经筛选出可能与之相关的数十种基因。现将与糖尿病视网膜病变密切相关基因的研究进展综述如下。
【关键词】 糖尿病视网膜病变；基因；多态性
Recent advances in the studies on genetic polymorphism associated with diabetic retinopathy
Qing Zhang, LuoSheng Tang
Department of Ophthalmology, the Second Hospital of Xiangya Medical College, Central South University, Changsha 410011, Hunan Province, China
Correspondence to: LuoSheng Tang. Department of Ophthalmology, the Second Hospital of Xiangya Medical College, Central South University, Changsha 410011, Hunan Province, China. [email protected]
AbstractDiabetic retinopathy (DR) is one of important eye diseases that may cause blindness. Its occurrence and development is related to blood glucose level, course of disease, environment and genetics. In recent years, with deepening and broadening of studies on the relations between genetic polymorphism and diabetic retinopathy, researchers have screened dozens of relevant genes. This review introduced the recent advances in the studies on genetic polymorphism in diabetic retinopathy.
KEYWORDS: diabetic retinopathy; gene; polymorphism
引言
糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见、最严重的并发症之一，其发病率和致盲率呈逐年上升趋势。研究表明，DR是一个多基因、多阶段疾病，其发病机制复杂，目前公认的学说有：醛糖还原酶途径、非酶性糖基化作用、蛋白激酶C激活、血管舒张性前列腺素产物、视网膜生长因子产生、视网膜毛细血管血流改变等，整个病理过程涉及代谢酶、炎症、细胞因子、信号转导及离子通道等相关基因的变化［1］。基因多态性是指人类基因组中同一位置的基因或DNA序列具有不同类型，在人群中具有一定的分布频率。在基因组中，不同个体DNA序列上的单个碱基的差异称为单核苷酸多态性（SNPs）。尽管任意两个不相关的人的DNA序列有99.9%是一致的，剩下的0.1%包含遗传的差异因素非常重要，是造成人们罹患疾病的不同风险和对药物的不同反应的原因。近年来，随着基因多态性与糖尿病视网膜病变关系的研究不断深入和扩展，已经筛选出可能与之相关的数十种基因。现将与糖尿病视网膜病变密切相关的基因多态性研究进展综述如下。
1醛糖还原酶基因
在糖尿病微血管并发症的发病机制中，多元醇通路激活学说认为，在高血糖状态下，过量的葡萄糖可激活多元醇通路的关键酶醛糖还原酶（aldose reductase,AR），使大量葡萄糖转变为山梨醇，并在细胞内蓄积，造成组织内渗透压增高、细胞肿胀，从而导致选择性毛细血管周细胞丧失，血管收缩能力和自身调节失常，血循环障碍，在DR的发生和进展中起重要作用。
关于AR基因多态性与DR关系的研究近年来受到关注。Wang等［2］及Petrovic等［3］研究发现(AC)n串联重复序列多肽性8种等位基因，即Z+6，Z+4，Z+2，Z，Z2，Z4，Z6与Z8，其中Z2等位基因可能是DR的危险因子。Kao等［4］对164例1型糖尿病患者的研究明确了AR基因内部限制性内切酶BamHI的内切位点，发现BamHI基因多态性是由于第8内含子的第95位碱基C被A替代而产生。该研究结果显示，在糖尿病视网膜病变组中BB等位基因型及B等位基因频率显著升高。另有文献报道，醛糖还原酶基因5端调节区多态性与DR易感性显著相关，在145例2型糖尿病患者和123例对照人群中，存在C(106)T和C(12)G两种基因型，而在糖尿病患者中WT/C(106)T基因型的比例在DR患者中明显增高［5］。Olmos等［6］及dos Santos等［7］分别对美国及巴西2型糖尿病患者的研究发现，AR基因（106CC）基因型具有患DR易感性。
2糖基化终末产物受体基因
糖基化终末产物（advanced glycosylation end productspecific receptor,AGER或RAGE）是葡萄糖及其它糖类对大分子物质非酶糖化形成的共价产物。长期慢性高血糖引起蛋白质非酶糖化形成的AGEs堆积在组织中，引起一系列反应。如糖基化终末产物能影响血管内皮通透性和自我调节功能；促进细胞因子释放和活化蛋白激酶（PKC），引起炎症反应；减轻NO的舒张血管作用和增加氧压力、促进低密度脂蛋白氧化等。这些因素共同作用最终引起患者视网膜血管病变。此外，研究发现AGEs能以剂量依赖的方式诱导培养的牛视网膜血管周细胞促凋亡基因Bax高表达与抗凋亡基因Bcl2的表达下降，通过周细胞凋亡加速糖尿病视网膜病变的进展［8］。
Kumaramanickavel等［9］研究了200例印度2型糖尿病患者AGER的Gly82Ser基因多态性，发现Ser82等位基因在不伴DR患者中频率显著低于DR患者，表明该基因是印度人种2型糖尿病患者DR发生的低危险因素。Ramprasad等［10］研究发现AGER 基因启动子区的(374T/A)多态性与非增殖型糖尿病视网膜病变（NPDR）发生有关（OR＝1.814，95％CI：1.0053.273）；但另一方面，在中国、日本、欧洲等地的研究报道，AGER基因多态性与DR并无明显相关性［1113］，表明可能存在人种或地域差异，值得进一步研究。
3一氧化氮合酶基因
一氧化氮（NO）作为一种重要的血管活性物质，影响眼底微循环血流动力学，与糖尿病视网膜病变中毛细血管闭塞、内皮细胞增殖、周细胞凋亡以及基底膜增厚密切相关。糖尿病引发的许多代谢异常，如高脂血症、自由脂肪酸过度释放、胰岛素抵抗等都影响NO的合成和降解。一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS) 是NO合成过程中的关键酶，具有3种亚型，即神经型（NOS1,nNOS）、诱导型（NOS2，iNOS）和内皮细胞型（NOS3,eNOS）。Kumaramanickavel等［14］对199例2型糖尿病患者的研究表明，iNOS的210bp等位基因是DR的危险因子（OR＝2.03，95％CI：0.96～4.35），而200bp及220bp等位基因是DR的保护性基因。而eNOS基因的多态性可能通过影响eNOS的表达和破坏血—视网膜屏障而导致2型糖尿病患者黄斑水肿的发生［15］。Frost等［16］发现ecNOS b/b基因型的1型糖尿病患者DR的发生率比a/a和b/a基因型患者显著增高（OR＝2.4，95％CI：1.1～5.3）。最近研究结果显示eNOS基因786T→C多态性与774C→T多态性与严重DR的发生有关，并且786T→C多态性是严重DR发病的独立危险因子之一［17］。
4血管紧张素转换酶基因
血管紧张素转换酶(angiotensinconverting enzyme,ACE)广泛存在于心脑血管系统中，其参与的肾素—血管紧张素系统对机体心血管系统的调节、水电解质平衡及内环境的稳定等起重要作用。人视网膜血管内皮细胞上1型血管紧张素受体（AT1R）分布丰富，眼球组织肾素—血管紧张素活性比血循环中高。ACE活性影响血清和组织血管紧张素Ⅱ及缓激肽的水平，可能使糖尿病患者对糖尿病视网膜病变易感性增加。研究发现ACE基因定位于17q23染色体，包括26个外显子,其编码序列长度为43kb，由两个活性部位的两个同源结构域组成。ACE基因第16号内含子有缺失(D)或插入(I)287bp的Alu串联重复序列的多态性，从而产生了3种基因型：II型：490bp，DD型:190bp，DI型:490bp/190bp。早期国外许多研究者认为DR与ACE基因多态性无关。2000年Matsumoto等［18］研究发现在日本人中，增殖型糖尿病视网膜病变患者中D等位基因频率较背景性DR组和非DR组均明显升高。据国内文献报道，ACE基因I/D多态性与糖尿病视网膜病变的发生密切相关，ACE基因DD基因型具有患DR易感性，检测ACE基因型和测定血清ACE水平对于筛查糖尿病患者中的高危人群，早期发现DR具有重要意义［19,20］。
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