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5血管内皮生长因子基因
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是内皮细胞特异性促有丝分裂原，具有促进内皮细胞增殖、增加血管通透性、诱导血管生成等多种功能，可调节内皮细胞外基质溶解，参与血管形成。在缺氧等多种因素影响下，VEGF过度表达，诱导视网膜血管闭塞，引起视网膜缺血，参与糖尿病视网膜病变的发生发展。增殖型糖尿病视网膜病变(PDR)患者房水和玻璃体中VEGF的含量升高，在PDR病理过程中起一定作用［21］。Balasubbu等［22］对210例印度2型糖尿病患者研究结果表明，VEGF基因启动区、5UTR的基因多态性是DR的主要危险因素之一。Buraczynska等［23］研究发现，VEGF基因启动区I/D多态性与DR有关，D等位基因的OR为2.27(95%CI:1.59～3.25)。Awata等［24］的研究结果表明，在VEGF基因启动区、5UTR和3UTR的中，5UTR 的(634)C→G基因多态性与DR关系最为密切，DR患者的C等位基因频率明显高于不伴DR患者。Errera等［25］对501例欧洲2型糖尿病患者的研究中发现，VEGF(634)C等位基因是增殖型糖尿病视网膜病变的独立危险因素之一(OR＝1.9，95%CI：1.01～3.79，P＝0.04)。
6对氧磷脂酶基因
对氧磷脂酶(paraoxonase,PON)是一类芳香酯酶。众多研究发现糖尿病患者尤其合并微血管病变者的PON1活性较正常人明显降低，其可能原因是糖尿病患者循环血中存在一些抑制PON1活性的物质，如糖基化终末产物(AGEs)等；PON1也可被糖基化，从而影响其活性；此外，糖尿病患者脂质代谢紊乱、脂蛋白构象改变可影响PON1的作用底物。PON1活性下降使细胞膜脂质、脂蛋白过氧化增加，导致细胞代谢功能受损，引发微血管病变。PON基因位于第7号染色体长臂，属于由PON1、PON2、PON3构成的多基因家族，其中研究最多的是PON1基因。基因多态性是PON1活性的决定因素。Kao等［26］在大样本人群中进行研究，证实了PON1 54LL等位基因是1型糖尿病患者发生DR的独立危险因素(OR＝3.34，95%CI：1.95～5.75)，而192Q/R多态性与DR无关。而Bharti等［27］的研究则显示， 2型糖尿病患者DR组的PON1192QQ、54LL、PON2310CC频率虽有所增加但无统计学意义。二者研究结果的不同可能是由于种族的不同及1型与2型糖尿病自身的差异而引起的。Hofer等［28］对156例澳洲糖尿病患者的研究表明，PON1 基因启动子区GG(907)基因型是DR的保护因子。目前PON2及PON3基因与DR之间的关系尚不清楚。
7甲基四氢叶酸还原酶基因
甲基四氢叶酸还原酶基因(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR) 是同型半胱氨酸(Hcy)代谢的重要酶，编码该酶基因的C677突变引起该酶缺陷可导致血浆Hcy水平增高。高Hcy血症通过损害血管内皮细胞，促进血管平滑肌细胞增生，导致毛细血管基底膜及血液流变学改变，在DR的病理生理改变中起重要作用。1994 年Goyette等［29］首次成功分离人类亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的cDNA。Maeda等［30］通过对日本患者的研究发现MTHFR基因突变与DR的发生有关，677C→T等位基因可能是DR的易感基因。2005年黄德芳等［31］对47例健康对照者和50例DR患者进行基因型分析，认为MTHFR基因677C→T碱基突变导致血浆Hcy水平升高是糖尿病视网膜病变发病的重要危险因素，但受叶酸浓度的影响。
8维生素D受体基因
维生素D对胰岛素的释放和葡萄糖耐量的维持是必需的，其影响胰岛素分泌的具体机制可能同时围绕基因和非基因两个途径。维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)广泛分布于视网膜，血浆1,25(OH)2维生素D浓度与DR严重程度呈负相关。目前研究认为1,25(OH)2 D3能够通过对维生素D受体的上调而抑制β细胞的生长和分化，从而改变胰岛素的应答［32］。VDR基因多态性的基因型是用FokI、BsmI、ApaI和TaqI限制性内切酶酶切后分别所得的基因型FF、Ff、ff；BB、Bb、bb；AA、Aa、aa
和TT、Tt、tt以不同方式结合形成。近年来VDR基因与DR关系的研究逐渐成为热点。国外研究表明维生素D受体ApaI、BsmI、FokI等位基因多态性与DR有密切关系［33-35］。2006年我国学者孙京华等［36］采用片段长度差异等位基因特异性多聚酶链反应（FLDASPCR）技术，检测158例DR患者和198名正常对照者的VDRTaqI基因多态性，发现DR与维生素D受体TaqI基因多态性亦有一定关系［37］。
9血小板粘合素α2β1基因
血小板α2β1(platelet integrin α2β1)粘合素分子是血小板上主要的胶原受体，可调节血小板与内膜组织的粘附，其数目和功能的任何变化都将成为凝血障碍的潜在危险因素。糖尿病视网膜病变是一种微循环障碍，血小板在其病理过程中起重要作用。高血糖使患者机体代谢紊乱，胶原非酶基糖基化，血小板处于高反应状态，小血管栓塞及微血栓形成，最终导致视网膜缺血缺氧。Matsubara等［38］于2000年首次报道了血小板粘合素α2β1基因的BglⅡ(+)等位基因与DM微血管病变存在相关性(OR＝3.41，95％CI：1.49～7.78)。Petrovic等［39］对258例白种人糖尿病患者的研究发现，血小板粘合素α2β1分子α亚单位遗传变异与DR发生相关(P＝0.008，OR＝2.4，95％CI：1.0～6.0)，表明BglⅡ(+)等位基因可能是DR的易感基因。
10其他基因
除上述与糖尿病视网膜病变密切相关的基因外，据文献报道，细胞粘附分子－1（ICAM1）基因、胰岛素样生长因子（IGFI）基因、纤溶酶原激活剂抑制物（PAI1）基因、亮氨酸7脯氨酸 (Leu7Pro)基因等多态性均可能与DR的发生与进展存在不同程度的相关性［4043］。
11结语
从以上与糖尿病视网膜病变相关的基因可以看出，各种基因产物在DR发病机制中可能发挥不同程度的作用。研究这些基因多态性的价值在于为以后的基因诊断和治疗提供一定的线索和帮助。目前通过不同角度、不同方法研究，已获得较多信息、资料和经验，加深了对DR病因的认识，但仍有许多悬而未决或存在争议且必须深入细致探索研究的问题，尤其是不同基因在DR发生发展中究竟起多大作用，以及这些基因多态性是否存在地域及人种差异。我国对糖尿病视网膜病变较深入的观察研究起步较晚，探明病变的本质和控制其发生发展的客观基础，在医学分子生物学领域内进行深入探索，应为今后努力的一个重要方向，有待于医学科学工作者在新的世纪中不断开拓前进。
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