3  讨论

    DR弥漫性黄斑水肿的发生、发展是多因素参与的复杂病理过程，可能主要由于血—视网膜屏障硬化，血管通透性发生改变，导致细胞外液在视网膜Henle纤维之间和内颗粒层异常积聚，视网膜增厚。过去单纯行激光光凝及玻璃体手术效果均不理想，近年来人们较为关注的是TA的应用，并达成了一定的共识，推测TA治疗黄斑水肿的机制可能是通过抑制花生四烯酸和前列腺素的生成，减少血管内皮生长因子的生成，降低毛细血管的通透性，稳定血—视网膜屏障功能[4]。

    2001年，Jonas等[5]首次报道眼内注射TA治疗顽固性DME有效。大量研究发现，IVTA后3个月时疗效最为显著，3~6个月后视力有回退趋势。黄斑水肿有复发倾向，这与TA在眼内的代谢有关。有报道[6-8]称，行玻璃体切割眼，单次IVTA 25 mg，在注射1.5年后，玻璃体腔内仍可检测到药物存在；而IVTA 4 mg，药物从前房及玻璃体内消失时间为2~3个月。Michael等[9]在前部或后部球周注射TA 40 mg，2个月后仍可以在房水中检测出药物浓度。陈乔等[10]报道球周注射TA 80 mg后，7周内兔眼眼压、ERG与对照组比较差异无统计学意义，光镜、电镜组织学检查也未见异常，表明球周注射TA 80 mg对兔眼是安全的，且玻璃体腔的药物浓度持续到3个月，药物作用与IVTA 4 mg接近。基于以往研究结果，本研究中IVTA 4 mg组在3个月后，球周注射TA 40 mg组在2个月后重复注射1次并联合黄斑部格栅样光凝，一方面使药物在玻璃体腔内持续发挥作用，避免黄斑水肿复发；另一方面可减少激光能量对视网膜外层及色素上皮损害，减轻光凝部位的炎症反应及激光后短暂的黄斑水肿，两组均获得较好疗效：两组治疗后第1、第6、第10个月，BCVA与治疗前相比均有所提高，黄斑水肿亦明显吸收。

    本研究发现，球周注射TA 40 mg与眼内注射TA 4 mg并分别重复注射1次，同时联合黄斑部格栅样光凝后，第1、第6、第10个月时的BCVA的提高率与黄斑水肿的吸收率差异无统计学意义，证实球周注射TA 40 mg可以达到眼内注射TA 4 mg相同的疗效。球周注射因其能快速在眼内（眼前段及玻璃体腔）达到持续、有效的治疗浓度，可避免全身用药的不良反应及眼内注药的多种并发症（感染性眼内炎、眼压升高、视网膜毒性反应、视网膜脱离、出血等），目前已广泛用于眼科临床。其向眼内传递通常是经巩膜渗透和经血液吸收两条途径共同实现的，其中经巩膜渗透是主要的。Michael等[9]研究表明，球周注射TA，如果药物释放的速度大于结膜下血管和淋巴管的清除速度，药物即可透过巩膜到达玻璃体腔。球周注药作用持久而稳定，而且局部TA吸收缓慢，作用可维持2~3周。Mizuno等[11]发现，球周注射TA能有效地降低视网膜厚度，抑制白细胞与内皮细胞的相互作用，减少白细胞在视网膜血管内的堆积，且该过程与黏附分子(P-选择素、ICAM-1)的mRNA的表达下调有关，提示糖皮质激素可以通过减少P-选择素、ICAM-1等黏附蛋白的表达而抑制白细胞淤积，减轻血—视网膜屏障的破坏，改善糖尿病性黄斑水肿。

    比较本研究两组并发症发生情况，10个月内球周注射组并发症发生率远远低于IVTA组，且差异有统计学意义。两组早期高眼压发生率相对较高，早期发生高眼压可能是由于TA沉积于小梁网阻塞房水外流所致，1~2个月高眼压可能与激素继发性开角型青光眼有关。我们观察到IVTA组白内障的发生及加重率为28%。TA作为一种皮质类固醇激素本身具有致白内障作用，又由于其在眼内存留时间长，故其致白内障作用是显而易见的。球周注射组高眼压发生率为24%，白内障为8%，未发现开角型青光眼及其他并发症，说明球周注射可避免眼内注药的多种并发症。我们发现，重复注射后眼压升高仅发生于首次用药后眼压升高的病例，估计存在个体的敏感性。两组均未发现感染性眼内炎、孔源性视网膜脱离、玻璃体出血等并发症。但IVTA组观察到1例非感染性眼内炎(假性前房积脓)，表现为前房下方的白色沉积物，无疼痛、视力下降、眼睑水肿或结膜充血的表现，未行特殊处理，1周后自行缓解。假性前房积脓可能是TA赋形剂引起的急性无菌性炎症反应造成或是TA结晶弥散到前房沉积于下方或悬浮于房水中的表现[12]。李倩等[13]报道称，不同赋形剂引起视网膜及血管的损害不同，且与其浓度及剂量有关。它既可引起视网膜一过性损害，也可持续2个月，并对视网膜造成持续且不可逆的损害，故很多人提倡IVTA前减少或去除赋形剂以避免潜在的视网膜毒性。但这种方法会使TA的浓度发生改变，无法精确掌握注入玻璃体腔内的TA剂量[14]。虽然本研究FFA检查未发现眼内注射组有明显的视网膜及血管的损害，但TA赋形剂的潜在危险仍然是个值得长期关注的问题。

    本研究发现，球周注射TA与IVTA在改善视力及黄斑水肿方面作用相当，但球周注射法的并发症的发生率较IVTA小，操作简单，安全性好，重复注射患者易接受。但本研究例数较少，随访时间较短，只是对TA不同给药方式联合激光治疗DME的初步观察，还需大样本、多中心、长时间的对照研究来进一步确定其远期疗效、适宜给药次数及视网膜毒性等。

    【参考文献】

    [1] 金慧昳，刘堃，许讯. 炎症、抗炎药物与早期糖尿病视网膜病变的关系[J]. 中华眼底病杂志，2008，24(4)：312-315.

    [2] Savaga H. Safety and efficacy of intriavitreal triamcinolone[J].Arch Ophthalmol，2004，122（7）：1083-1085.

    [3] Macky TA， Helmy D， El Shazly N. Retinal toxicity of triamcinolone’s vehicle(benzyl alcohol) an electrophysiologic and electron microscopic study[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2007，245(6)：817-824.

    [4] Ip MS， Gottlieb JI， Kahana A， et al. Intravitreal injection of corticosteroid for the treatment of macular edema asscociated with central retinal vein occlusion[J]. Arch Ophthalmol，2004， 122(8)：1131-1136.

    [5] Jonas JB， Sofker A. Intraocular injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of diabetic macular edema[J]. Am J Ophthalmol，2001，132(3)：425-427.

    [6] Beer PM， Bakri SJ， Singh RJ， et al. Intraocular concentration and pharmacokinetics of triamcinolone acetonide after a single inravitreal injection[J]. Ophthalmology，2003，110(4)：681-686.

    [7] Jonas JB. Concentration of inravitreally injected triamcinolone acetonide in aqueous humour[J]. Br J Ophthalmol，2002，86(9)：1066-1069.

    [8] Mason JO， Somaiva MP， Singh RJ. Intravitreal concentration and clearance of triamcinolone acetonide in nonvitrctomized human eyes[J]. Retina，2004，24(6)：900-904.

    [9] Michael R， Susan SL， Hyuncheol K， et al. A rabbit model for assessing the ocular barriers to the transscleral delivery of triamcinolone acetonide[J]. Exp Eye Res，2006，82(3)：479-487.

    [10] 陈乔，杨红，陈建斌. 球周注射大剂量曲安奈德后眼内药物浓度与安全性实验[J]. 医药导报，2007，26（7）713-715.

    [11] Mizuno S， Nishiwaki A， Morita FL， et al. Effects of periocular administration of triamcinolone acetonide on leukocyte-endothelium interactions in the ischemic retina[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2007，48(6)：2831-2836.

    [12] Moshfeghi AA， ScottI U， Flynn HW Jr， et al. Pseudohypopyon after inravitreal triamcinolone acetonid injection for cystoid macular edema[J]. Am J Ophthalmol，2004，138(3)：489-492.

    [13] 李倩，刘武，王景昭，等. 曲安奈德溶媒视网膜毒性的形态学研究[J]. 眼科研究，2007，25（11）：831-834.

    [14] 胡晓鹏，倪寿翔，李立. 玻璃体腔内注射曲安奈德对兔视网膜超微结构的影响[J]. 眼科研究，2007，25（4）：287.

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