作者：王玉玲　陈彬合　韩保萍　税庆华
 
　　论文关键词：那他霉素 真菌性角膜炎 临床应用

　　论文摘要：那他霉素是一种多烯大环内酯类抗真菌抗生素，是治疗真菌性角膜炎的有效药物。参考近年国内外的相关文献，对那他霉素的作用机制、抗菌活性及其治疗真菌性角膜炎的临床应用进行综述。

　　Key words：natamycin; fungal keratitis; clinical application

　　Abstract：Natamycin is a polyene macrolide antifungal antibiotic and is an effective agent in treating fungal keratitis. This review summarizes the mechanism of action, antifungal activity and clinical application of natamycin by referring to the recent literature.
　　
　　真菌性角膜炎（fungal keratitis，FK）是致盲率较高的感染性疾病。近年由于广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的广泛应用，器官移植和导管手术的广泛开展及艾滋病的出现和传播，使得致病性真菌感染的几率增加，FK发生率逐年升高。自然界中真菌种类繁多，目前报道的感染人类角膜的真菌有70余种，镰刀菌菌属和曲霉菌菌属是我国主要的眼部致病真菌菌属[1-3]。那他霉素（natamycin，NTM）又称匹马霉素，属于多烯类大环内酯广谱抗真菌抗生素，可用于治疗FK。现将NTM治疗FK中的应用作一介绍。
　　
　　1NTM治疗FK的实验研究
　　
　　NTM是一种具有抗菌活性的环状四烯化合物，主要由恰塔努加链霉菌（Streptomyces chattanovgensis），纳塔尔链霉菌（Streptomyces natulonso）和褐黄孢链霉菌（Streptomy gilvosporeus）发酵生成，几乎对所有的霉菌和酵母菌具有抗菌活性，但对细菌和病毒无效[4]。国外已将5％NTM滴眼液作为治疗FK的一线药物，国内目前尚无此产品上市。

　　1.1作用机制

　　NTM分子通过与真菌细胞膜中的固醇结合，形成多烯固醇复合物，改变细胞膜的通透性，使真菌细胞内的基本成分外溢，从而达到抑菌或杀菌作用。
 
　　1.2抗菌活性研究

　　眼部分离真菌药敏实验显示，NTM具有良好的抗真菌活性。王志昕等[1] 观察了眼部真菌感染病原菌体外药敏实验的结果，表明93.40％的镰刀菌和 72.41％的曲霉菌对NTM敏感。Lalitha 等[5]测定了抗真菌药物对FK患者眼部镰刀菌、曲霉菌等病原菌的抗菌活性。结果显示，虽然NTM的最小抑菌浓度（MICs）比两性霉素B明显偏高，但使用处方剂量时，效果明显好于两性霉素B。

　　Ledbetter等[6]观察了从马FK眼中分离的74种病原菌的药物敏感性，结果显示，NTM对曲霉菌、念珠菌和镰刀菌均敏感，对镰刀菌的敏感率为100％，总敏感率为87.5％。Garcia de Lomas等[7]对兔实验性烟曲霉菌性角膜炎的研究表明，NTM 50 mg/mL局部点眼有效，结膜下注射与局部点眼效果相同。

　　1.3眼通透性研究

　　NTM眼内通透性差，局部应用可在角膜基质层内达到有效浓度，但在眼内液中达不到有效浓度。兔眼局部滴用NTM的研究结果表明，在房水或血清中测不出此药物[8]。然而，放射标记研究表明，NTM能很好的穿透角膜。13只实验性家兔每5 min滴用1次5％NTM滴眼液，角膜药物浓度达到2.5 mg/g，约10 min后达到峰值[9]。
　　
　　2NTM治疗FK的临床研究
　　
　　2.1局部应用

　　5％NTM滴眼液局部滴眼治疗FK疗效显著，总有效率达到80％以上[10,11]。Kalavathy等[12] 随机将100例丝状FK患者分为2组，分别局部应用1%伊曲康唑滴眼液和5%NTM滴眼液治疗。结果显示，NTM组36例（72%），伊曲康唑组30例（60%）疗效显著，NTM对镰孢菌属引起的角膜炎的有效率（79％）与伊曲康唑组比较有明显差异。表明局部应用NTM是治疗镰孢菌属引起的角膜炎的有效药物。

　　Wilhelmus等[13]研究了32例弯孢霉菌属角膜炎患者。结果显示，NTM对角膜弯孢霉菌属有极好的体外抗菌活性，能很好的提高大多数患者的视力。

　　周冼苡[14]报道，用5％NTM滴眼液每次1滴，每小时1次，5 d后改为每3 h 1次，以后每隔5 d用药间隔增加1 h，至每8 h 1次，成功治愈了1例新月弯孢霉角膜炎和1例茄病镰刀菌角膜炎，停药后均无复发。

　　Malecha[15]使用5％NTM滴眼液成功治愈了1例短尾帚霉菌引起的角膜炎。俎训山等[16]使用5% NTM滴眼液成功治愈了22例难治性FK中的18例，治愈率为81.82％，表明NTM是治疗FK的有效药物。NTM治疗真菌性角膜溃疡，尤其是早期溃疡效果显著，治愈率达92.86％[17,18]。

　　Lalitha 等[19]报道了115例FK患者参与的为期4周的临床试验，局部应用5％NTM点眼，结果显示，45.2％的病例痊愈，23.5％好转，31.3％无效。经分析，无效病例为溃疡直径超过14 mm和由曲霉菌引起的角膜炎，表明局部单独应用5％NTM治疗溃疡面积较大和由曲霉菌引起的感染效果不好。

　　2.2联合应用

　　王效武等[20]用5％NTM滴眼液和氟康唑注射液交替滴眼治疗35例真菌性角膜溃疡，轻度每小时1次，中重度每半小时1次，同时结膜下注射氟康唑注射液1 mL，每日1次。总有效率94％，治愈率83％，平均治愈时间36 d。治愈率和治愈时间与局部滴用并结膜下注射氟康唑相比，均有明显差异。

　　Maverick等[21]报道了1例感染出芽短梗霉菌性角膜炎的52岁女性患者，常规治疗无效后，局部应用5%NTM滴眼液和全身应用伊曲康唑治愈。

　　Sun等[22]报道了1例激光原位角膜磨镶（LASIK）手术后感染烟曲霉菌性角膜炎的31岁女性患者，局部应用抗生素症状没有改善。约2周后，局部滴用伏立康唑和5%NTM滴眼液，同时口服伏立康唑治愈。
 
　　Suzuki等[23]，局部应用5％NTM滴眼液和0.2％咪康唑滴眼液，同时口服伊曲康唑（150 mg/d），治疗1例感染马拉色菌的角膜炎患者5周后，角膜溃疡消失。
 
　　Bradley 等[24]局部应用5％NTM滴眼液和全身应用伊曲康唑，同时行穿透性角膜成形术，成功治愈1例假性阿利什利菌导致的角膜炎，并获得20/40的视敏度。

　　3结语
　　
　　镰孢菌属和曲霉菌属是我国FK的主要致病菌，NTM是一种广谱抗真菌抗生素，对镰孢菌属、曲霉菌属、青霉菌属和念珠菌属等均具有抗菌活性，是治疗FK的有效药物。但此药眼通透性差，对浅层FK效果显著，对真菌感染的巩膜炎、结膜炎和眼内炎的临床效果需再确证。NTM耐受性好，不会引起疼痛和继发的角膜损害[9]，使得NTM成为治疗FK的首选药物。随着新技术的应用和对NTM的研究日益深入，可望在治疗眼部真菌感染中得到更广范的应用。
　　
　　参考文献

　　[1]王志昕，王智群，罗时运，等. 眼部真菌感染的病原学及体外药物敏感性分析[J]. 眼科研究，2007，25（2）：145-148.

　　[2]杜兆东，梁涛，赵桂秋，等. 真菌性角膜炎病原菌的流行病学调查[J]. 青岛大学医学院学报，2007，43（2）：174-175.

　　[3]胡建章，徐国兴，许建斌. 福州地区真菌性角膜炎的流行病学特征[J]. 眼视光学杂志，2007，9（3）：192-194.

　　[4]李东，杜连祥，路福平，等. 纳他霉素的抑菌谱及最小抑菌浓度[J]. 食品工业科技，2004，25（7）：143-144.

　　[5]Lalitha P, Shapiro B L, Srinivasan M, et al. Antimicrobial susceptibility of Fusarium, Aspergillus, and other filamentous fungi isolated from keratitis[J]. Arch Ophthalmol, 2007,125(6):789-793.

　　[6]Ledbetter E C, Patten V H, Scarlett J M, et al. In vitro susceptibility patterns of fungi associated with keratomycosis in horses of the northeastern United States: 68 cases (1987-2006)[J]. J Am Vet Med Assoc, 2007, 231(7):1086-1091.

　　[7]Garcia de Lomas J, Fons M A, Nogueira J M, et al. Chemotherapy of Aspergillus fumigatus keratitis: an experimental study[J]. Mycopathologia,1985, 89(3): 135-138.

　　[8]那他霉素滴眼液说明书.爱尔康眼科产品有限公司.

　　[9]Philip A.Current perspectives on ophthalmic mycoses[J]. Clin Microbiol Rev, 2003,16(4): 730-797.

　　[10] 徐春军，姜华，杨姣，等. 那他霉素滴眼液治疗真菌性角膜炎疗效观察[J]. 眼科研究，2003，21（2）：223.

　　[11] 岳军，覃光海. 那他霉素治疗真菌行角膜炎临床观察.临床眼科杂志[J]. 2002，9（4）：326-327.

　　[12] Kalavathy C M, Parmar P, Kaliamurthy J, et al. Comparison of topical itraconazole 1% with topical natamycin 5% for the treatment of filamentous fungal keratitis [J].Cornea, 2005, 24(4): 449-452.

　　[13] Wilhelmus K R, Jones D B.Curvularia keratitis[J]. Trans Am Ophthalmol Soc, 2001, 99:111-132.

　　[14] 周冼苡. 5％那他霉素眼用混悬液治愈2例角膜真菌病[J]. 临床皮肤科杂志，2004，33（2）：125-126.

　　[15] Malecha M A. Fungal keratitis caused by Scopulariopsis brevicaulis treated successfully with natamycin[J]. Cornea, 2004, 23(2): 201-203.

　　[16] 俎训山，高富军，蒋胜波，等. 那他霉素治疗外伤后真菌性角膜炎的临床观察[J]. 眼外伤职业眼病杂志，2003，25（6）：419.

　　[17] 帖彪，陈鹏，刘继红. 纳他霉素（natamcin）治疗真菌性角膜溃疡[J]. 眼外伤职业眼病杂志，2002，2（1）：102-103.

　　[18] 王清秀，臧萍，王璐霞. 那他霉素治疗真菌性角膜溃疡的观察与护理[J]. 实用护理杂志，2002，18（4）：208.

　　[19] Lalitha P, Prajna N V, Kabra A, et al. Risk factors for treatment outcome in fungal keratitis[J]. Ophthalmology, 2006, 113(4):526-530.

　　[20] 王效武，原莉莉，李冰. 那他霉素联合氟康唑治疗真菌性角膜溃疡临床分析[J]. 山西医药杂志，2007，36（3）：253-254.

　　[21] Maverick K J,Conners M S. Aureobasidium pullulans fungal keratitis following LASEK[J]. J Refract Surg, 2007, 23(7):727-729.

　　[22] Sun Y, Jain A, Ta C N. Aspergillus fumigatus keratitis following laser in situ keratomileusis[J]. J Cataract Refract Surg, 2007, 33(10):1806-1807.

　　[23] Suzuki T, Hori N, Miyake T, et al. Keratitis caused by a rare fungus, Malassezia restricta[J]. Jpn J Ophthalmol, 2007, 51(4):292-294.

　　[24] Bradley J C, Hirsch B A, Kimbrough R C, et al. Pseudallescheria boydii keratitis[J]. Scand J Infect Dis, 2006,38(11-12):1101-1103.