新型强效免疫抑制剂FK506治疗自身免疫性眼病的最新进展

　　眼科新进展 2000年第1期第20卷 综述

　　作者：田萍

　　单位：田萍(成都市第一人民医院眼科　610000)

　　关键词：FK506；自身免疫性疾病；眼病

　　分类号：R392；R77　文献标识码：A

　　文章编号：1003-5141(2000)01-0092-02▲

　　FK506(tacrolimus)是日本Fujisawa实验室于1979年首次从Tsukubaensis链霉菌第9 993株发酵产物中提纯的一种抗生素。除抗真菌作用外，具有很强的免疫抑制作用，其效力比应用较广的环孢霉素A(cyclosporin A,CsA)高近100倍。1985年，Starzl等［1］首次用于抑制人体肝脏、肾脏和胰脏移植的免疫排斥反应取得了突破性的成功。在眼科领域已开始用于治疗自身免疫性眼病，如葡萄膜炎、过敏性结膜炎、特发性视网膜炎、Cogan综合征等，但在眼科领域的文献报道较少，尚处于临床探索阶段，其中以治疗自身免疫性葡萄膜炎尤为重要。

　　1　FK506的作用机制

　　Tacrolimus(以前称为FK506)是一种具有免疫抑制活性的大环内酯类抗生素。虽然在结构上与CsA完全不同，但作用方式是相似的，其治疗效果和毒副作用都是通过抑制细胞增殖的信号传递通道发生的。Tacrolimus连接一个FK506粘合蛋白(FK506BP)，这种复合物抑制钙神经硷磷酸酶(calcineurin)，从而抑制一些钙参与的反应，如白细胞介素-2(IL-2，T-细胞增生需要的成分)的基因转录、硝酸氧化物合成酶激活、细胞脱颗粒及凋亡；Tacrolimus可以通过FK506BP形成激素受体复合物，阻止激素的降解，而增强糖皮质激素和黄体酮的功能。它可以增强生长转化因子β 1基因的表达(与CsA相似)。Tacrolimus阻断T-细胞受体抑制T-细胞增殖(1型T-细胞比2型T-细胞先被抑制)，使T-细胞介导的细胞毒性被削弱。通过抑制T-细胞衍生生长因子而影响B-细胞生长和抗体形成［2］。

　　2　动物实验研究

　　用FK506治疗鼠眼和猴眼的实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的结果表明：FK506有独特的免疫活性：(1)作用强而持久；(2)治疗效应出现在疾病发生后；(3)选择性地抑制S-抗原致敏的细胞免疫反应；(4)诱导免疫耐受和抗原特异性抑制细胞的活性；用食鱼鼠作供体，Lewis鼠作受体进行角膜移植导致角膜排斥反应，2～3wk后出现:(1)移植片水肿、混浊及新生血管形成；(2)免疫细胞浸润；(3)高度混合白细胞反应(MLR)。全身应用环孢霉素(每天10mg·kg-1)或FK506(每天3mg·kg-1)后即可抑制排斥反应，3g·L-1FK506滴眼也可延长移植片的存活［3］。Fujino等［4］以S抗原致敏的猴眼葡萄膜炎为模型研究FK506的作用，当注射剂量为每天0.5mg·kg-1时，所有的免疫猴眼不发生葡萄膜炎；治疗剂量为每天0.25mg·kg-1时，4只猴的2只发生葡萄膜炎；治疗剂量为0.125mg·kg-1时，4只猴中1只发生葡萄膜炎，FK506在一定程度上抑制S-抗原引起的细胞和体液免疫反应。
 
　　3　临床疗效观察

　　FK506的临床应用始于日本，最近在日本进行了一个多中心临床研究：用FK506(剂量每天0.05，0.1或0.2mg·kg-1)治疗40例眼后节难治性葡萄膜炎(其中47%的病例对环孢霉素无效)，平均观察26.2wk±12.4wk，60%的病例得到改善［3］。Ishiokad等［5］治疗的8例Behcet病中，5例炎症改善，1例无变化；5例Vogt-Koyanagi-Harada综合征中，4例炎症改善，1例无变化；治疗交感性眼炎1例炎症改善；治疗视网膜血管炎1例无变化。Mochizuki等［6］治疗激素或环孢霉素不能控制的Behcet病5例及视网膜血管炎3例，每12h口服1次，剂量为每天0.05、0.10、0.15或0.20mg·kg-1，观察期为21.6wk±7.8wk，效果以视力及炎症改善来判断，每天0.05和0.1mg·kg-1的剂量是无效的，而每天0.15和0.2mg·kg-1的剂量是有效的。

　　4　常用剂型及最佳剂量

　　FK506的眼科常用剂型有口服、滴眼和球结膜下注射。邱山修一的研究表明：球结膜下注射后FK506可在结膜、角膜和巩膜中达到较高浓度：在虹膜、视网膜及脉络膜可达到中等浓度，而房水、晶状体、玻璃体及全血中的浓度极低，故可避免引起白内障及全身副作用。

　　Pleyer等［7］用FK506滴兔眼后间隔30、60及120min用免疫测定法测定眼球组织中的浓度发现：用油溶解的FK506(OD-FK506)滴眼后FK506存在于结膜、角膜及巩膜浓度最高(200～1 200ng·g-1)，在房水和玻璃体的浓度很低(0.2～1.0ng·g-1)；而用脂质体结合的FK506(LIP-FK506)滴眼后，在眼球各种组织的浓度都较高(P＜0.05)，在房水(5～28ng·g-1)和玻璃体(12～22ng·g-1)中的浓度大大高于OD-FK506，在观察期内LIP-FK506组的FK506浓度高于有治疗作用的浓度范围。这2种剂型组，FK506在血清中的浓度都极低(0.2ng·g-1)。这一研究结果表明脂质体是一种有希望的FK506滴眼剂载体。Hikita等［8］比较了0.5g·L-1FK506、3g·L-1FK506及10g·L-1醋酸强的松龙滴眼对Lewis鼠的内毒素性葡萄膜炎(EIU)的作用，结果表明：尽管FK506的作用不及醋酸强的松龙，3g·L-1的FK506产生了有意义的作用，且FK506的血浓度很低(2.0μg·L-1)，可用于有禁忌滴用激素的前葡萄膜炎。Mochizuki等［3］认为：FK506同其它免疫抑制剂联合应用可获得更好的疗效和更少的副作用；低剂量的FK506(每天0.1mg·kg-1)联合地塞米松(每天0.01mg·kg-1)可对EIU产生更强的抑制作用。

　　Mochizuki等［9］治疗53例病人(Bechcet病41例，Vogt-koyanagi-Harada病5例，特发性视网膜血管炎4例，其它葡萄膜炎3例)，口服FK506 12wk，总有效率为76.5%，且治疗结果取决于剂量：剂量为每天0.05、0.10、0.15及0.20mg·kg-1时，有效率分别为38%、60%、83%及79%.根据这个结果，作者建议剂量控制在每天0.10～0.15mg·kg-1。

　　5　FK506的毒副作用

　　Ishiola等［5］报道的主要副作用有灼热感、低镁血症、肾功能损害、糖耐量降低、恶心、呕吐及中枢神经系统症状，当减少用量或停药时症状消失，肾功能损害及糖耐量降低在FK506的血浓度升高时出现。

　　Sakane等［10］观察用FK506治疗的53例葡萄膜炎病人(Behcet病41例，12例有其它合并症)。FK506的主要副作用有肾功能损害(28.3%)、神经症状(22.6%)、胃肠道症状(20.8%)、低镁血症(28.3%)、高钾血症(13.2%)和高脂血症(13.2%)，其发生率取决于FK506的剂量，当减少用量或停药时症状消失：低剂量(每天0.05和0.10mg·kg-1)很少引起副作用，高剂量(每天0.15和0.20mg·kg-1)可能发生较多的副作用。作者建议安全而有效的剂量是在开始时每天用量为0.15mg·kg-1，然后根据症状和FK506的全血浓度调整用量。

　　Mochizuki等［9］报道了用FK506治疗的43例顽固性葡萄膜炎病人出现的副作用：肾功能损害(28.3%)、神经症状(20.8%)、胃肠道症状(18.9%)及高脂血症(13.2%)，FK506在全血中的浓度下限与治疗效果和副作用的发生率有关。作者建议该浓度的下限应控制在15～25μg·L-1，对顽固性葡萄膜炎的合理治疗剂量为每天0.10～0.15mg·kg-1。

　　6　FK506与环孢霉素A肾脏毒性的比较

　　FK506的效力比环孢霉素A高近100倍，但二者都有明显的肾脏毒性。FK506肾脏毒性的形态学和临床表现是一致的，许多动物和体外研究表明FK506的肾脏毒性的程度小于环孢霉素，但在人类器官移植的研究中并没有证实这个优点，在临床应用方面早期的一些研究表明二者的毒性几乎是相等的。将来FK506的提纯可能会减少它的毒性［11］。

　　7　小结

　　FK506是一种有潜力的新型强效免疫抑制剂，在眼科领域中进行的基础和临床研究证实了它的疗效，其作用机制目前也基本阐明，对其它免疫抑制剂治疗无效的一些病例炎症也有所改善，但临床应用经验尚不多，副作用值得重视。今后应扩大FK506在眼科的应用范围如内眼手术后的应用等，总结更多的经验；为了减少其副作用，应探索更多的局部应用剂型和FK506的衍生物。

　　参考文献：

　　［1］Starzl TE,Todo S,Fung J,et al.FK506 for liver,kidney,and pancreas transplantation［J］.Lancet 1989;2∶1000-1004.

　　［2］Steffan HO,Neit C,Luika T,et al.The mechanism of action of cyclosporin A and FK506［J］.Clin Immunol Immunopathol 1996;80(3)40-45.

　　［3］Mochizuki M.Immunotherapy in ocular diseases［J］.Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1992;96(12)∶1608-1634.

　　［4］Fujino Y,Mochizuki M,Chan CC,et al.FK506 treatment of S-antigen induced uveitis in primates［J］.Curr Eye Res 1991;10∶679-690.

　　［5］Ishioka M,Ohho S,Nakamura S,et al. FK506 treatment of noninfectious uveitis［J］.Am J Ophthalmol 1994;118∶723-729.

　　［6］Mochizuki M,Ikedae E,Shiraeom,et al.Preclinical clinica study of FK506 in uveitis［J］.Curr Eye Res 1992;11 (suppl)∶87-95.

　　［7］Pleyer U,Lutzs S,Jusko WJ,et al.Ocular absorption of topically applied FK506 from liposomal and oil formulations in the rabbit eye.Invest Ophthalmol Vis Sci［J］ 1993;34∶3481.

　　［8］Hikita N,Chan CC,Whitcup SM,et al.Effects of topical FK506 on endotoxin-induced uveitis(EIU) in the Lewis rat［J］.Curr Eye Res　1995;14∶209-214.

　　［9］Mochizuki M,Masuda K,Sakane T,et al.A clinical trial of FK506 in refractory uveitis［J］.Am J Ophthalmol 1993;115∶763-769.

　　［10］Sakane T,Mochizuki M,Inaba G,et al.A phase Ⅱ study of FK506 on refractory uveitis associated with Behet's disease and allied conditions［J］.Ryumachi 1995;35∶802-813.

　　［11］McCauley J.The nephrotoxicity of FK506 as compare with cyclosporine［J］.Curr Opin Nephrol Hypertens 1993;2∶662-669.
 
　　收稿日期：1998-08-15
　　修稿日期：1998-01-25