作者：李晓，王雨生   

　　作者单位：第四军医大学西京医院 眼科，全军眼科研究所，陕西 西安 710032

　　【摘要】  新生血管性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是老年人严重的不可逆性致盲眼病，抗-血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)疗法是目前治疗该病的最新方法之一。Avastin是针对VEGF所有亚型的人源化全长单克隆抗体。最近大量研究表明，采用玻璃体内注射Avastin治疗新生血管性AMD具有价格低廉、短期内效果良好、无严重全身或眼部并发症等优点，但仍需进一步多中心临床随机对照研究，以证实这一疗法长期应用的安全性和有效性，并明确重复治疗的标准。

　　【关键词】  年龄相关性黄斑变性;Avastin单克隆抗体;文献综述

　　The recent advancement of intravitreal avastin for neovascular age-related macular degeneration

　　LI Xiao， WANG Yusheng.

　　The Eye Institute， Xijing Hospital， Fourth Military Medical University， Xi’an China， 710032

　　[Abstract] Neovascular age-related macular degeneration affects elderly individuals and is the most common cause of progressive， irreversible blindness. Anti-vascular endothelial growth factor is one of the most popular treatment methods for this disease. Avastin is a full-length， humanized monoclonal antibody directed against all the biologically active isoforms of the vascular endothelial growth factor. Recently， many studies indicate short-term intravitreal avastin for neovascular age-related macular degeneration. It has the benefits of quality treatment at a lower cost， good results， and no serious systemic or ocular complications. However， there is still a need for a multi-center random clinical control study to prove the safety and effectivity of long-term treatment and determine the standardization of repeat treatment in the future.

　　[Key words] age-related macular degeneration; avastin; review

　　年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是全世界第三位不可逆性致盲眼病，影响着约2千万65岁以上老年人的生活质量[1]。其中新生血管性AMD的发病率仅为10%~15%，但因其常伴发新生血管反复渗液或出血，从而成为AMD患者失明的主要原因[2]。尽管针对AMD的疗法众多，如激光光凝术、光动力疗法(photodynamic therapy， PDT)、经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy，TTT)以及手术治疗等，但效果均不甚令人满意[3]。

　　血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在新生血管性AMD发病中的作用已得到广泛关注，Avastin为人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体，能阻断VEGF受体所有亚型与内皮细胞表面受体(Flt-1和KDR)的结合，以达到抑制内皮细胞增生及新生血管形成的目的[4]。近年来，玻璃体内注射Avastin已成为治疗新生血管性AMD的热点之一，国内已有数篇相关综述文章加以介绍[5-6]。本综述在以往文献基础上，旨在重点介绍近两年Avastin治疗新生血管性AMD的最新研究进展。

　　1 玻璃体内注射Avastin治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的最新研究

　　1.1 可以促进形态和功能改善 已有多项研究显示，新生血管性AMD患者在接受玻璃体内注射Avastin后，其眼部的解剖结构及视功能可得到有效改善[7]。Valmaggia等[8]分析了从2006年4月至2007年7月间接受玻璃体内注射Avastin的300例AMD患者的疗效，在平均每只眼注射3.04次后，所有患者视力均趋于稳定或好转(平均提高了4.44个ETDRS字母)。Cleary等[9]研究了111例AMD患者(112眼)，治疗前、治疗后第3个月及第6个月的平均视力分别为(0.84±0.03) logMAR(n=112)、(0.69±0.05) logMAR(P<0.01，n=84)及(0.74±0.06) logMAR(P<0.05，n=51);黄斑中央厚度(centre macular thickness，CMT)分别为(291.0±9.7)μm、(282.7±28.0)μm及(249.7±10.3)μm。De Clercq等[10]研究了58例患者(59眼)，在5.5个月的随访中，平均每只眼注药2.7次，其中10眼(17%)视力提高2行，41眼(69%)视力维持稳定。在视力稳定的41眼中，有12例患者自觉视物变形有改善，CMT也明显减小。Bashshur等[11]研究了51例患者(51眼)，在1年的随访中，平均每只眼注药3.4次，其中47眼(92.2%)视力降低少于15个字母，平均视力从治疗前的45.7个ETDRS字母提高到末次随访时53.1个(P=0.004);平均CMT从治疗前327.4 μm降低到末次随访时的227.8 μm。由此可见，玻璃体内注射Avastin后，不仅患者主观症状好转，客观检查也显示出视网膜解剖结构上的改善。

　　1.2 影响疗效的因素 目前研究普遍认为，玻璃体内注射Avastin对年轻、病变范围较小、病程较短、治疗前视力较好、以及未曾接受过相关治疗的新生血管性患者效果更好。

　　1.2.1 病变范围和病程 Azad等[12]将40例AMD患者(40眼)根据病变范围大小分为不同亚组，在6个月的随访中，观察到所有患者最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)从20/160提高到20/100(P=0.014);病变范围从3.79 mm2显著降低到2.4 mm2(P=0.0001);平均CMT从438.5 μm显著降低到363 μm(P=0.0001)。其中20%的患者视力提高了15个ETDRS字母以上，且多出现在病变范围较小的亚组。Algvere等[13]将36例患者按病程长短分为两组：第一组病程>12个月，治疗前平均视力0.16;第二组病程<12个月，治疗前平均视力0.25。在最初3个月内，间隔4~6周即行玻璃体腔注射Avastin(1.25 mg/0.05 ml);在6个月内，平均每只眼注药4.1次。随访半年后发现，所有患者平均视力提高了4.6个ETDRS字母，其中第一组平均3.9个ETDRS字母，第二组平均6.0个ETDRS字母。视力的改善和病变范围的缩小在首次注药后4周内最明显。故对于病程较长的患者，在瘢痕尚未形成时，尽管已明确存在视网膜下纤维化或广泛的细胞损伤，仍可接受玻璃体内注药，以利于视网膜水肿吸收和视力提高。

　　1.2.2 病变类型 不同病变类型的疗效存在争议。Schaal等[14]报道了75例不同病变亚型AMD患者的疗效，所有患者均保持了稳定的视力(视力下降<15个字母)，其中隐匿性患者(n=6)最为有效。也有研究报道称经典性效果更佳。而Jonas等[15]将66例患者(67眼)分为隐匿性或轻微经典性组(n=28，42%)、经典性组(n=22，33%)和色素上皮脱离(pigment epithelium detachment， PED)组(n=17，25%)共3个亚组，随访3个月后，发现3个亚组之间视力改善差异并无显著统计学意义。

　　1.2.3 既往治疗史 曾接受过其他治疗的患者也有一定疗效。Levy等[16]研究了65例患者(65眼)，其中曾接受过PDT治疗的有35眼，未经任何治疗的有30眼。每只眼均接受3次注药，每次1.25 mg/0.05 ml。两组在治疗前的视力、CMT和病变最大线性直径(greatest linear dimension，GLD)之间并无显著统计学差异。经过3次注药后，两组患者的视力、CMT和GLD较治疗前都有明显改善，但两组间疗效并无差别。Melamud等[17]研究了36例患者(37眼)，其中20眼(54%)在此之前未接受任何治疗，而另17眼(46%)则曾接受过PDT或其他治疗。每只眼均接受连续3个月、每月1次的玻璃体内Avastin注射(1.25 mg/0.05 ml)。治疗后3个月，两组患者BCVA均有显著提高，且在首次注射后CMT降低最明显。

　　1.2.4 其他 伴发大量黄斑出血的患者也有较好疗效。Stifter等[18]搜集了19例均发生脉络膜新生血管伴大量黄斑下出血的患者，共给予6次玻璃体内注射Avastin，间隔4周注药1次，在随访第4个月时，患者视力均较稳定，其中9.5%患者视力提高至少3行。注药后第4周时CMT较治疗前减少55 μm;至第4个月时则减少了52 μm(P=0.002)。在第4周时，出血范围亦从治疗前19.7 mm2显著降低到2.5 mm2。

　　2 联合光动力疗法治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的最新研究

　　尽管玻璃体内注射Avastin已取得了较好疗效，但仍存在不足，如多次重复治疗，不仅增加患者的经济负担，更加重其精神压力。因此，近来有许多研究者在玻璃体内注射Avastin的基础上开始尝试联合疗法，尤其是将其联合PDT治疗[19]。

　　2.1 原理 PDT可以封闭已存在的新生血管，抗-VEGF类药物具有抑制新生血管再生成的特点，将两种疗法联合理论上合理，临床实践中也证实其不仅可改善患者视力，有效减少重复治疗，并可降低相关并发症。

　　2.2 临床效果 大样本研究表明，单次PDT联合玻璃体内注射Avastin治疗AMD即能改善视力，降低CMT，而重复玻璃体内注药疗效更佳。

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